PME-1 yra baltymas, modifikuojantis kitus baltymus pašalindamas metilo grupes, tačiau kai kuriose ligose, įskaitant Alzheimerio liga (AD) ir vėžį, pastebimas didelis PME-1 kiekis.
Tyrimo metu „du skirtingi PP2A reguliavimo mechanizmai, kuriuos atliko metilesterazės PME-1 „Faseb“ žurnalasTyrėjai nustatė, kad PME-1 gali paveikti ląstelių signalizaciją pasroviui nuo naviko slopintuvo komplekso PP2A dviem skirtingais būdais: pašalindami metilinimą ir tiesiogiai surišdami. Šis darbas galėtų paruošti kelią efektyvesniam AD ir vėžio gydymui.
Metilo grupių pridėjimas yra svarbus surinkus signalizacijos komplekso PP2A, naviko slopintuvo fermentą, susijusį su smegenų vystymuisi, ląstelių augimu ir išgyvenimu. PP2A susideda iš trijų subvienetų: katalizinio, reguliavimo ir pastolių.
Metilesterazės PME-1 pašalina metilo grupes, o tai neleidžia tam tikriems reguliavimo subvienetai prisijungti prie komplekso. Tačiau tyrimai taip pat parodė, kad PME-1 gali sąveikauti su šiais kompleksais naudodamas kitą strategiją: PME-1 gali slopinti PP2A, prisijungdamas prie jo katalizinio subvieneto, tiesiogiai sutrikdydamas jo aktyvumą.
Neseniai Takashi Ohama ir kolegos iš Yamaguchi universiteto ir kelios Japonijos institucijos parodė, kad konkrečios taškų mutacijos gali sunaikinti vieną iš PME-1 veiklos, netrukdydamos kitai in vitro testuose. Pavyzdžiui, PME-1 S156A mutantas (vadinamas SA) negali pašalinti metilo grupių, tačiau vis tiek gali slopinti PP2A, slopindamas katalizinį aktyvumą.
Kita vertus, PME-1 M335D mutantas (vadinamas MD) gali pašalinti metilo grupes, kad pakeistų reguliavimo subvienetų surinkimą, tačiau negali slopinti PP2A aktyvumo.
Dabartiniame tyrime OHAMA komanda sukūrė genetiškai modifikuotas peles, turinčias šias mutacijas, kad ištirtų jų poveikį visame organizme. Jie nustatė, kad SA mutantų embrionai buvo mažesni nei laukinio tipo ir nebuvo gyvybingi gimus.
Vėlyviose embriono stadijose šie mutantai atrofavo skeleto raumenis ir mažesnes smegenis su maža ir netvarkinga smegenėle. Kiti eksperimentai atskleidė uždegiminių veiksnių padidėjimą ir apoptozinių ląstelių padidėjimą visame kūne, įskaitant smegenis.
Palyginti su laukinio tipo embrioniniais fibroblastais, fibroblastai iš SA mutantų pelių lėtai augo, taip pat turėjo padidėjusį žalingų reaktyviųjų deguonies rūšių ir daugiau aktyvesnių mitochondrijų kiekį.
Skirtingai nuo SA mutantų, pelės, turinčios MD mutaciją, gyveno dvi dienas po gimimo. Nors pelės atrodė kaip laukinio tipo šuniukai, jos nesistengė čiulpti ir trūko pieno skrandyje.
Atlikdami testus, tyrėjai nustatė, kad šuniukai turėjo nenormalų kvapą, kurio būtina, kad šuniukai surastų savo motinos pieną. Embrioniniai fibroblastai iš šių mutantų paprastai augo.
Rezultatai rodo, kad PME-1 demetilinimas yra labai svarbus normaliam vystymuisi, ypač smegenims, tuo tarpu PME-1 surišimas reikalingas OLFACTION.
„Šis dvigubas vaidmuo padeda paaiškinti, kaip PME-1 tiksliai reguliuoja PP2A skirtinguose biologiniuose kontekstuose“,-sako Ohama. „Be to, šis tyrimas pabrėžia nuo veiklos nepriklausomų fermentų funkcijų svarbą, kurios galėjo būti nepastebimos klasikiniuose išmušimo pelių modeliuose“, – sako Ohama.
Rezultatai ateityje gali būti naudinga pacientams, todėl gali atsirasti narkotikų, kurie galėtų atkurti arba tiksliai sureguliuoti PP2A veiklą. „Toks gydymas gali sulėtinti ligos progresavimą arba pagerinti smegenų funkciją pacientams, sergantiems Alzheimerio liga arba sumažinti tam tikrų vėžio atvejų augimą“, – aiškina Ohama.