Su metaboline disfunkcija susijusi steatozinių kepenų liga yra labiausiai paplitusi kepenų liga pasaulyje, serganti maždaug trečdaliu suaugusiųjų gyventojų. Šiam sutrikimui būdingas riebalų kaupimasis kepenų ląstelėse, kurios turi sunkias kepenų pasekmes ir yra susijęs su dideliu mirštamumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų.
Dabar žurnale paskelbtas Barselonos universiteto tyrimas Farmakologiniai tyrimai parodo, kad du vaistai, kurie jau patvirtinti kitoms ligoms, pemafibrato ir telmisartano, veiksmingai sumažina riebalų kaupimąsi laboratoriniuose gyvūnų metabolinių kepenų ligų modeliuose.
Be to, tyrimas rodo, kad šis vaistų derinys gali padėti sumažinti tiek kepenų dalyvavimą, tiek su jais susijusiomis širdies ir kraujagyslių komplikacijomis. Šie rezultatai atveria duris saugesnio ir veiksmingesnio šios ligos gydymo būdų, kuriems dabartinės terapinės galimybės yra labai ribotos.
Tyrimą atliko komanda, kuriai vadovavo Marta Alegret, UB Farmacijos ir maisto mokslų fakulteto profesorius, UB (IBUB) Biomedicinos institutas ir Ciber sritis, skirta nutukimo ir mitybos fiziopatologijai (Ciberobn). Tyrimai buvo atlikti bendradarbiaujant su Santa Creu I Sant Pau ligoninės tyrimų instituto, Clínic de Barcelona, Ciber teritorija, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis (CiberCV) ir Upsala universitete (Švedija).
Narkotikų pertvarkymas, perspektyvi ir ekonomiškai efektyvi strategija
Iki šiol dauguma naujų junginių, ištirtų su metaboline disfunkcija susijusią steatozinių kepenų ligą (MASLD), gydant, formuotai žinomu kaip riebalų kepenų liga-klinikinių tyrimų metu nepavyko atlikti klinikinių tyrimų dėl kelių priežasčių, įskaitant saugos problemas. Atsižvelgiant į tai, narkotikų pertvarkymas su žinomu ir priimtinu neigiamo poveikio profiliu žmonėms yra patraukli, saugi ir ekonomiškesnė strategija. Šis terapinis pakeitimas ypač domina ankstyvą, paprastai besimptomę, ligos stadijas.
„Mes sutelkėme dėmesį į šias fazes, siekdami užkirsti kelią ligai progresuoti iki sunkesnių stadijų. Tačiau norint, kad vaistas būtų naudojamas šiose ankstyvose stadijose, jis turi turėti gerą žmonių saugos profilį”, – aiškina Alegret. „Štai kodėl mes studijavome narkotikus, kurie jau yra kitų patologijų rinkoje, kurie, kaip įrodyta, yra labai saugūs ir gali turėti galimą naudą gydant MASLD“, – priduria ji.
Tiksliau, tyrėjai išanalizavo pakartotinį potencialą, palyginti su Lipididų mažinančio vaisto (pemafibrato), ir antihipertenzijos (telmisartano) vartojimo (pemafibrato) ir antihipertenzijos (telmisartano) vartojimo, atitinkamai parduodami tik Japonijoje.
„Mirtingumas dėl širdies ir kraujagyslių sistemų yra reikšmingas pacientams, sergantiems MASLD, ir dažnai šie pacientai taip pat turi šiuos du rizikos veiksnius kartu“, – pabrėžia alegretas.
Zebrafish lervos – alternatyvus ligos tyrimo modelis
Norėdami patvirtinti vaistų veiksmingumą ir ištirti jų veikimo mechanizmą, tyrėjai juos pritaikė žiurkės ligos modeliui, o vėliau – zebrafish lervų modeliui. „Pastaraisiais metais zebrafish atsirado kaip įdomus alternatyvus modelis, palengvinantis MASLD patofiziologijos tyrimą ir gydymo įvertinimą. Tai yra paprastesni ir pigesni modeliai, leidžiantys rezultatus gauti greičiau ir, nors ir nėra identiškos žmonėms, sako, kad UB turi angliavandenių/lipidų metabolizmą ir liverį fiziologiją.
Rezultatai rodo, kad dviejų vaistų derinys panaikina riebalų kaupimąsi kepenyse, kurias sukelia dieta, kurioje yra daug riebalų ir fruktozės. Be to, buvo nustatyta, kad žiurkių modelyje buvo nustatyta, kad kombinuotas pusės pemafibrato dozės ir pusės dozės telmisartano dozė yra tokia pat veiksminga, kaip ir visos vaisto dozė mažinant riebalų kaupimąsi.
„Kombinuotas terapija su vaistais, veikiančiais skirtingais patogeniniais keliais, gali būti geresnė strategija nei monoterapija dėl galimo sinergetinio poveikio ir sumažėjusio toksiškumo, susijusio su mažesnių kiekvieno vaisto dozių vartojimu“, – pabrėžia Alegretas.
Šių dviejų vaistų derinys būtų naudingas ne tik dėl kepenų ligos, bet ir todėl, kad „jis sumažina kraujospūdį ir cholesterolio kiekį, ir visa tai sukels mažesnę širdies ir kraujagyslių sistemos riziką“, – teigia ji.
Skirtingi lipidų mažinantys mechanizmai
Tyrimo metu taip pat nustatyta, kad kiekvienas vaistas veikia skirtingais mechanizmais ir apibūdina pirmą kartą pagrindinį PCK1 baltymo vaidmenį telmisartane kilusiame kepenų lipidų mažinime. „Telmisartan yra vaistas, kuris buvo naudojamas kituose MASLD modeliuose, tačiau dažniausiai labiau pažengusiose ligos stadijose, o jo teigiamas poveikis daugiausia buvo priskiriamas priešuždegiminiam ir antifibroziniam poveikiui. Tačiau ankstyvosiose ligos stadijose dar nėra uždegimo ar fibrozės, o tik lipidų kaupimas”.
Tyrėjai dabar nustatė, kad PCK1 baltymo kiekis MASLD gyvūnų kepenyse buvo sumažintas ir kad gydymas telmisartanu atkūrė jo kiekį normaliu. „Šis PCK1 padidėjimas nukreipia metabolitų srautą nuo lipidų sintezės iki gliukozės sintezės. Šis gliukozės gamybos padidėjimas gali būti neigiamas, jei gliukozės eksportuota ir kaupiama kraujyje, nes tai gali sukelti diabetą, tačiau mes pastebėjome, kad taip nėra”, – sako Alegret.
Dar toli gražu ne klinikinis
Nepaisant šių perspektyvių rezultatų, tyrėjai pabrėžia, kad kadangi tai yra tyrimas, kuriame naudojami gyvūnų modeliai, jie vis dar yra toli nuo pacientų. „Norint būti išverčiamas į MASLD pacientų gydymą, reikės klinikinių tyrimų, kad būtų parodyta, jog gyvūnų modeliuose pastebėta nauda taip pat pasireiškia žmonėms“, – sako Alegret.
Bet kokiu atveju rezultatai kelia naujų klausimų, pavyzdžiui, ar vaistai bus vienodai veiksmingi labiau pažengusiame ligos stadijose, kai yra fibrozė. Todėl tyrimų komanda jau dirba su naujais tyrimais su dietos sukeltos kepenų fibrozės gyvūnų modeliais.
„Be to, mes sukursime dvigubą modelį, apimantį kepenų fibrozę ir širdies ir kraujagyslių ligas, kad pamatytume, ar teigiamas poveikis stebimas ne tik kepenyse, bet ir mažinant aterosklerozę“, – reziumuoja ji.