Centrosomos yra mažos struktūros ląstelėse, turinčios daug esminių funkcijų, įskaitant vaidmenis perduodant ląsteles ir organizuojant ląstelės citoskeletą. Centrosomų disfunkcija prisideda prie ligų, tokių kaip vėžys ir įgimti vystymosi sutrikimai, kuriems svarbiausia suprasti, kas reguliuoja centrosomų funkciją.
Naujame tyrime Jeilio mokslininkai atskleidė du baltymus, kurie vaidina svarbų vaidmenį šiame reguliavime, atskleisdami su centrosomomis susijusius sutrikimus ir atskleidžiančius galimus gydymo tikslus.
Išvados buvo paskelbtos žurnale Dabartinė biologija.
Pirmasis baltymas, kuris patraukė tyrėjų dėmesį, yra žinomas kaip PPP2R3C, pirmą kartą identifikuotas per visą genomą apimantį ekraną, kuriame jie mutavo kiekvieną genomo geną, kad surastų tuos, kurie paveikė struktūrų, glaudžiai susijusių su centrosomomis, funkciją. Tada mokslininkai nustatė, kad PPP2R3C geno mutacijos yra susijusios su vystymosi sindromais. (Genų pavadinimai rašomi kursyvu.)
„Mus suintrigavo šis ryšys su liga, o tada, gavę turimus duomenis, pradėjome kurti idėją, kokia gali būti PPP2R3C funkcija ląstelėse“, – sakė Davidas Breslowas, vyresnysis tyrimo autorius ir molekulinių, ląstelių, docentas. ir raidos biologija Jeilio menų ir mokslų fakultete. „Tai mus sužavėjo šiuo baltymu“.
Breslow ir jo kolegos pastebėjo, kad PPP2R3C susirinko tipiškų sveikų ląstelių centrosomose, patvirtinant idėją, kad jis vaidina centrosomų funkciją. Tačiau tyrinėdami toliau jie išsiaiškino, kad jo geno pašalinimas turėjo platų poveikį: kai kurios ląstelės buvo nužudytos, o kitos išliko gerai.
„Mes bandėme išsiaiškinti, kodėl buvo tiek daug skirtumų”, – sakė Breslow. „Taigi mes pažiūrėjome, ar yra kitų genų, galinčių paaiškinti, kodėl PPP2R3C pašalinimas gali būti sunkus arba nereikšmingas, ir paaiškėjo, kad geno, vadinamo MAP3K1, ekspresija tikrai gerai numatė šį kintamumą.
Atlikę tolesnę analizę, mokslininkai nustatė, kad šie du baltymai, PPP2R3C ir MAP3K1, centrosomose atlieka priešingą vaidmenį. Breslow palygino PPP2R3C su stabdžiu, o MAP3K1 – su dujų pedalu. Nuėmus tik stabdį, ląstelės miršta arba atsirado didelių augimo defektų. Bet jei jie pašalino abu baltymus – ir stabdžius, ir dujų pedalą – ląstelės išliko veikiančios.
Palaikydamas šių susijusių, bet priešingų vaidmenų idėją, MAP3K1 geno mutacijos taip pat yra susijusios su žmogaus vystymosi sindromais, kurių simptomai yra panašūs į tuos, kuriuos sukelia PPP2R3C mutacijos.
„Mutacijos, dėl kurių prarandama PPP2R3C funkcija, ir mutacijos, dėl kurių padidėja MAP3K1 funkcija, sukelia panašius simptomus”, – sakė Breslow. „Ir tai prasminga, nes baltymai prieštarauja vienas kitam. Abu šie funkciniai pokyčiai sukelia tą patį disbalansą.”
Tyrimas taip pat atskleidžia naują šviesą, kaip PPP2RC3 ir MAP3K1 mutacijos gali sukelti vystymosi sindromus.
Kai mokslininkai į ląsteles įvedė vieną iš su sindromu susijusių PPP2R3C mutacijų, jie nustatė, kad PPP2R3C baltymas nesusikaupė centrosomose taip, kaip turėtų, o tai rodo, kad mutacija pakenkė centrosomų funkcijai. Naujasis tyrimas yra pirmas kartas, kai centrosomų disfunkcija buvo susijusi su sutrikusiu lytinių liaukų vystymusi, o tai yra vienas iš pagrindinių su PPP2R3C ir MAP3K1 susijusių sindromų simptomų.
„Šios išvados gali išplėsti ligų, susijusių su centrosomų disfunkcija, apimtį”, – sakė Breslow.
Nors centrosomų disfunkcija anksčiau buvo susijusi su vėžiu, išvados taip pat gali rodyti naujus vėžio gydymo tikslus. Neuroblastomos ir B ląstelių leukemijos dažnai yra stipriai priklausomos nuo PPP2R3C.
„Todėl PPP2R3C nukreipimas per vaistus, kurie slopina jo aktyvumą arba suaktyvina priešingą jėgą – MAP3K1 – gali būti galima terapinė strategija”, – sakė Breslow.