Ludwig Cancer Research mokslininkai sukūrė visą, nuo pradžios iki pabaigos skaičiavimo vamzdyną, kuris integruoja daugybę molekulinių ir genetinių navikų ir specifinių T ląstelių molekulinių taikinių analizių ir naudoja dirbtinio intelekto algoritmus, kad panaudotų savo rezultatus kuriant individualizuotas vėžio vakcinas pacientams.
Šio skaičiavimo rinkinio „NeoDisc“ dizainas, patvirtinimas ir lyginamasis vertinimas yra išsamiai aprašyti dabartiniame Gamtos biotechnologija publikacijoje, kuriai vadovavo Florianas Huberis ir Michalas Bassani-Sternbergas iš Ludwigo vėžio tyrimų instituto Lozanos filialo.
„NeoDisc suteikia unikalių įžvalgų apie navikų imunobiologiją ir mechanizmus, kuriais jie išvengia imuninės sistemos citotoksinių T ląstelių”, – sakė Bassani-Sternberg.
„Šios įžvalgos yra neįkainojamos kuriant individualizuotą imunoterapiją, o analitinis ir skaičiavimo vamzdynas, esantis „NeoDisc“ centre, jau naudojamas čia, Lozanoje, atliekant individualizuotų vėžio vakcinų ir įvaikintų ląstelių terapijos klinikinius tyrimus.
Daugelis vėžio tipų turi keletą atsitiktinių mutacijų, dėl kurių imuninė sistema turėtų juos geriau matyti. Tokios mutacijos sukuria nenormalius baltymus, kuriuos ląstelės, net ir vėžinės, yra užprogramuotos supjaustyti į trumpus gabalėlius – vadinamus peptidais – ir „pateikti“ kaip antigenus, kad sukeltų patruliuojančių T ląstelių ataką.
Didelė šių „neoantigenų“ įvairovė yra viena iš priežasčių, kodėl pacientai taip skirtingai reaguoja į imunoterapiją. Kita vertus, neoantigenai gali būti panaudoti kuriant vakcinas ir kitas imunoterapijos rūšis, pritaikytas unikaliai nukreipti kiekvieno paciento navikus. Šiuo metu mokslininkai visame pasaulyje kuria individualizuotus tokio pobūdžio gydymo būdus.
Tokios pastangos yra techniškai sudėtingos, nes ne visus neoantigenus atpažįsta tam tikro paciento T ląstelės, ir net daugelis atpažįstamų nesukelia pakankamai stipraus T ląstelių atakos. Taigi vienas iš individualizuotų vakcinų ir ląstelių terapijos kūrimo būdų apima neoantigenų, kurie greičiausiai išprovokuoja energingą T ląstelių puolimą, identifikavimą.
Tam reikia sudėtingos, didelio masto mutacijų, kurios sukuria galimus neoantigenus, analizių, molekulinių pastolių (žinomų kaip HLA molekulės), kurie pateikia juos T ląstelėms, ir molekulinių savybių, leidžiančių atpažinti T ląstelių receptorius. Bassani-Sternberg yra vienas šios srities, aukštųjų technologijų didelio masto biocheminės ir skaičiavimo analizės, žinomos kaip „imunopeptidomika“, pionierių.
Kuriant individualizuotą imunoterapiją taip pat padeda genominė naviko ir kraujo ląstelių, reprezentuojančių sveiką paciento genomą, analizė, plataus masto genų ekspresijos analizė, vadinama „transkriptomika“, taip pat jautri kt. vadinamas imunopeptidomu su masių spektrometrija.
Tačiau iki šiol šios galingos technologijos niekada nebuvo integruotos į vieną skaičiavimo vamzdyną, kad būtų galima numatyti, kurie neoantigenai, nustatyti paciento navikuose, turėtų būti naudojami kaip vakcinos arba kitaip panaudoti individualizuotai imunoterapijai.
Be to, neoantigenai nėra vienintelis antigenų tipas, skirtas imunoterapiniam taikymui. Vėžio ląstelės taip pat klaidingai ekspresuoja kaip baltymus paprastai nekoduojančios DNR bitus, genus, paprastai ekspresuojamus tik vystymosi metu, kitus nenormaliai išreikštus genų produktus ir viruso antigenus viruso sukeltų navikų atvejais – visa tai gali išprovokuoti imuninį ataką.
„NeoDisc gali aptikti visus šiuos skirtingus navikui būdingų antigenų tipus kartu su neoantigenais, pritaikyti mašininį mokymąsi ir taisyklėmis pagrįstus algoritmus, kad pirmenybė būtų teikiama tiems, kurie greičiausiai sukels T ląstelių atsaką, ir tada panaudoti šią informaciją, kad sukurtų individualizuotą vėžio vakciną atitinkamas pacientas“, – sakė Huberis.
NeoDisc papildomai reitinguoja galimus antigenus, kuriuos aptinka, ir generuoja vėžio ląstelių heterogeniškumo vizualizacijas navikuose.
„Pažymėtina, kad „NeoDisc” taip pat gali aptikti galimus antigenų pateikimo mechanizmų defektus, įspėdamas vakcinų kūrėjus ir gydytojus apie pagrindinį imuninės sistemos vengimo mechanizmą navikuose, kurie gali pakenkti imunoterapijos veiksmingumui”, – sakė Bassani-Sternberg. „Tai gali padėti jiems atrinkti pacientus klinikiniams tyrimams, kuriems gali būti naudinga individualizuota imunoterapija, kuri taip pat yra labai svarbi optimizuojant pacientų priežiūrą.”
Tyrėjai savo tyrime taip pat parodė, kad NeoDisc suteikia tikslesnį veiksmingų vėžio antigenų pasirinkimą vakcinoms ir įvaikinamoms ląstelių terapijoms nei kiti šiuo metu naudojami skaičiavimo įrankiai.
Siekdami dar labiau pagerinti NeoDisc tikslumą, mokslininkai ir toliau teiks jam duomenis, gautus iš įvairių navikų, ir integruos papildomus mašininio mokymosi algoritmus į programinės įrangos rinkinį, kad pagerintų jo mokymą ir pagerintų nuspėjimo tikslumą.