Mokslininkai atrado naujus kandidatus į narkotikus, kurie galiausiai gali sukelti naujų veiksmingų gydymo būdų dėl audinių streso ir uždegimo sukeltų sąlygų, įskaitant neuropatinį skausmą ir išemijos-reperfuzijos sužalojimą.
Neuropatinis skausmas, dar žinomas kaip nervų skausmas, dažnai susijęs su uždegimu periferinėje ir centrinėje nervų sistemose. Išemijos-reerfuzijos sužalojimas yra audinių pažeidimas, atsirandantis, kai kraujo tėkmė atkuriama į teritoriją, kuriai atimta deguonis, ty po širdies priepuolio.
Tyrimas, kuriam vadovavo Monash farmacijos mokslų institutas (MIPS) bendradarbiaujant su Švedijos Upsalos universitetu ir paskelbtas IN PNAsutelktas į į narkotikus panašių kandidatų atradimą nukreipti į adenozino A1 receptorių (A1R) potipį.
A1R yra plačiai pasiskirstę smegenyse ir širdyje ir vaidina pagrindinį vaidmenį bendraujant tarp neuronų. Sveikatos sąlygos, kurias sukelia A1R aktyvacija dėl audinių streso, todėl šis receptorius buvo nustatytas kaip perspektyvus išemijos-reperfuzijos sužalojimo ir lėtinio neuropatinio skausmo taikinys.
Tačiau sėkmingas vaistų, nukreiptų į A1R, vystymasis išliko sudėtingas dėl nepageidaujamo poveikio-tiek apžiūrai, pavyzdžiui, lėtėjančiam širdies ritmui ir ne tiksliniam, kurį sukelia sąveika su kitais adenozino receptorių potipiais.
Šiame tyrime tyrimų komanda panaudojo pažangių technologijų derinį, norėdama atrasti naują „potipio selektyvių A1R teigiamų alosterinių moduliatorių rinkinį“ (PAMS)-tik dedami į narkotikų kandidatus, kurie konkrečiai nukreipia į A1R ir sustiprina jo veiklą, nepaveikdami kitų adenozino receptorių.
Skirtingai nuo tradicinių agonistų, kurie visiškai suaktyvina A1R ir dažnai sukelia šalutinį poveikį, pavyzdžiui, sulėtėjusį širdies ritmą, šie PAM veikia kaip „pritemdytas jungiklis“, o ne į ON/išjungimo jungiklis-tai, kas receptoriaus reakcija sustiprina tik tada, kai ir kur jis yra natūraliai aktyvus, ir siūlo tikslesnę kontrolę su mažesne įtaka.
Šis atradimas atveria kelią potencialiems naujiems neuropatinio skausmo, išemijos-reperfuzijos ir kitų ligų, susijusių su audinių stresu ir uždegimu, gydymo būdais, be šalutinio poveikio.
Tyrimo pirmiausia autorius dr. Anh Nguyen iš MIPS teigė, kad tyrimas žymi pagrindinę pažangą A1R nukreipto vaistų kūrimo srityje.
„Kai nauji kandidatai į narkotikus mes atradome prisijungti prie A1R, jie sugeba modifikuoti neuronų veiklą taip, kad nepageidaujamas šalutinis poveikis, pavyzdžiui, širdies reakcijos, nebėra kliūtis. Tai buvo reikšminga kliūtis vystytis narkotikams, nukreiptoms į A1R, todėl mes labai jaudinamės dėl šio atradimo ir jo potencialo, kad būtų galima saugiau, veiksmingiau gydytis nuo asortimento”, „,”, dr. Nguyen.
A1R yra dalis G-baltymų sujungtų receptorių (GPCR) šeimos-didžiausia narkotikų tikslinė klasė, kuri pastaraisiais dešimtmečiais slypi daugelyje pagrindinių gyvenimo keičiančių medicinos pažangų. Narkotikai, nukreipti į GPCR šeimą, sudaro apie 34% visų JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) patvirtintų vaistų, įskaitant, pavyzdžiui, cobenfy (šizofrenijai) ir semaglutidą (ozempic, wegovy) dėl diabeto ir nutukimo.
Bendradarbiavimo autorius dr. Lauren May, taip pat iš MIPS, teigė, kad komandos atradimas daugiausia gali būti priskiriamas reikšmingoms narkotikų atrankos technologijų ir skaičiavimo metodų pokyčiams.
„Daug gilesnis farmakologinis GPCR supratimas kartu su technologine pažanga kartu pakeitė šios neįtikėtinos narkotikų tikslų šeimos potencialą, kuris pastaraisiais metais paskatino naujų klasių gyvybei keičiančius narkotikus milijonams žmonių visame pasaulyje“,-sakė dr. May.
„Visų pirma, tyrimas parodo krioelektroninės mikroskopijos (krio-EM) naudojimo veiksmingumą-technologiją, leidžiančią komandai nustatyti ir ištirti A1R alosterinės vietos architektūrą, kad ji būtų nukreipta ją į molekulinį lygį. Tada mes pritaikėme algoritmą, kad būtų galima ekranuoti daugiau nei 160 milijonų junginių, ir susiaurinome sąrašą į 26 viršutinius kandidatus, kad būtų galima nustatyti, kad mes, kad galutinai atitiktume 160 m. PAMS “.
Pirmasis autorius dr. Nicolas panele iš Upsala universiteto teigė, kad tyrimo sėkmę skatina sukurti naują požiūrį į praktiškai ekranizaciją narkotikų kandidatams į iššūkį alosterinėms kišenėms.
„Skirtingai nuo tradicinių narkotikų rišančių vietų, A1R alosterinė vieta yra sekli ir susiduria su membrana, todėl ją labai sunku nukreipti“,-teigė Dr. Panel.
„Norėdami tai įveikti, mes panaudojome molekulinės dinamikos modeliavimą, kad modeliuotume, kaip membranos aplinka veikia kišenės formą, tada patikrinome didelę jungtinę biblioteką prieš šią struktūrą. Tai leido mums nustatyti naujus cheminius pastolius, kurie būtų buvę praleista standartiniais metodais.”
Profesorius Jensas Carlssonas iš Upsalos universiteto, kuris kartu su skaičiavimo strategija vadovavo, pridūrė: „Šis darbas parodo, kaip dabar gali būti taikoma struktūros pagrindu sukurtas narkotikų atradimas į membraną nukreiptas kišenes, kurios anksčiau buvo laikomos nesąžiningomis“.
Kitame tyrimo etape pagrindinis dėmesys bus skiriamas tolesniam ikiklinikiniam švino junginių vystymuisi ir jų veiksmingumo tyrimui atliekant neuropatinio skausmo ir išemijos-reerfuzijos sužalojimo ligos modelius.
Komanda tikisi, kad šios išvados padės pagrindžia būsimiems klinikiniams tyrimams ir saugesnėms, tikslingesnėms terapijoms, susijusioms su A1R signalizavimu, vystymosi.