Didžiausias ir įvairiausias iki šiol atliktas epilepsijos genetinių veiksnių tyrimas atskleidė naujus galimus gydymo tikslus, būdingus skirtingiems epilepsijos potipiams ir būdingiems jiems. Išvados rodo veiksnius, susijusius su neuronų bendravimu ir ugnimi, o tai rodo galimus naujų gydymo būdų tikslus. Ateityje rezultatai taip pat gali padėti gydytojams pritaikyti gydymą pagal paciento genomą.
Epilepsija yra viena iš labiausiai paplitusių neurologinių sutrikimų. Mokslininkai jau seniai žinojo, kad genetika vaidina svarbų vaidmenį epilepsijos rizikai, tačiau nustatyti visus specifinius genetinius indėlius buvo sudėtinga, o ankstesniuose tyrimuose dėmesys buvo sutelktas tik į vieną ar kelis genus vienu metu. Epilepsija taip pat turi keletą potipių, ir nors viena grupė, vadinama vystymosi encefalopatija, buvo susijusi su keliais genais, kitos ligos formos yra mažiau suprantamos.
Tyrimas, paskelbtas m Gamtos neuromokslaikilęs iš Epi25 Collaborative, daugiau nei 200 mokslininkų iš viso pasaulio, siekiančios atskleisti genetinį epilepsijos pagrindą. Jis grindžiamas ankstesniu grupės darbu, kuriame dalyvavo vis didesnės dalyvių grupės, dabar iki daugiau nei 54 000 žmonių – beveik dvigubai daugiau nei ankstesni tyrimai.
Tyrėjai, vadovaujami Benjamino Neale'o, MIT ir Harvardo plataus instituto Stanley psichiatrinių tyrimų centro direktoriaus ir Masačusetso bendrosios ligoninės Analitinės ir transliacinės genetikos skyriaus pagrindinio dėstytojo; ir Samuelis Berkovičius, medicinos profesorius iš Melburno universiteto, naudojo metodą, vadinamą viso egzomo sekos nustatymu, kad pažvelgtų į kiekvieną geną, esantį baltymus koduojančiame genomo regione.
„Sudėtingo ir nevienalyčio sutrikimo, pavyzdžiui, epilepsijos, atveju mes tikrai norėjome ištirti kuo išsamesnį pavyzdį, apimantį platų genetinių variacijų spektrą“, – sakė pirmasis autorius Siwei Chen, Neale'o laboratorijos doktorantas.
Itin reti variantai
Nuo 2014 m. Epi25 rinko informaciją iš pacientų, sergančių kelių tipų epilepsija, įskaitant sunkią epilepsijų grupę, vadinamą vystymosi ir epilepsine encefalopatija, taip pat dažnesnes ir švelnesnes formas, vadinamas genetine generalizuota epilepsija ir neįgyta židinine epilepsija (NAFE).
Norėdami rasti genus, kurie stipriai prisideda prie šių potipių, autoriai dalyvių egzomuose ieškojo „itin retų” variantų arba URV – mutacijų, aptiktų rečiau nei kartą iš 10 000 dalyvių. Jei šie variantai dažniau aptinkami žmonėms, sergantiems epilepsija, nei nesergantiesiems, arba sergantiesiems vieno tipo epilepsija nei kitos, jie labiau linkę turėti įtakos ligai.
Kadangi URV yra labai reta, o mokslininkai norėjo suprasti daugybę skirtingų epilepsijos tipų, mokslininkai išanalizavo DNR iš viso pasaulio žmonių, turinčių daugybę skirtingų genetinių protėvių, kad surastų prasmingus signalus. Tyrime, kuriame dalyvavo 54 000 dalyvių, buvo apie 21 000 epilepsija sergančių pacientų ir 33 000 kontrolinių asmenų.
Egzomai atskleidė ryšius tarp ligos rizikos ir kelių genų, dalyvaujančių perduodant signalus per sinapses tarp neuronų. Visų pirma, genai, koduojantys jonų kanalų baltymų kompleksus, tokius kaip neurotransmiterio GABA receptoriai.Avaidina svarbų vaidmenį mažinant epilepsijos riziką įvairiuose potipiuose. Nors ši tendencija buvo būdinga visiems potipiams, specifiniai variantai, prisidedantys prie jonų kanalų baltymų mutacijų, skyrėsi žiūrint į kiekvieną potipį atskirai.
Siekdami pagerinti savo gebėjimą sutelkti dėmesį į konkrečius ląstelių kelius, mokslininkai apibendrino duomenis iš genų, turinčių panašias funkcijas arba koduojančių to paties baltymų komplekso dalis. Pavyzdžiui, pacientų, sergančių NAFE, duomenys parodė stiprų signalą DEPDC5 genui, koduojančiam baltymų komplekso, vadinamo GATOR1, dalį, kuri yra labai svarbi smegenų ląstelių funkcijai. Sujungus jį savo analizėje su dviem genais, koduojančiais likusį GATOR1 kompleksą, signalas tapo dar stipresnis, o tai rodo, kad GATOR1 gali būti labai įtrauktas į mechanizmą, kuris prisideda prie NAFE.
Ateityje rezultatai galėtų padėti gydytojams pritaikyti gydymo strategijas pagal paciento genotipą arba stratifikuoti pacientus pagal specifinių variantų biologinį poveikį. Tyrėjai teigia, kad išvados taip pat gali pagerinti genetinius epilepsijos tyrimus ir suteikti aiškesnį suvokimą, kaip genetinė variacija sukelia ligas.
„Šios genetinės įžvalgos suteikia duomenimis pagrįstą atspirties tašką epilepsijos biologijai atskleisti“, – sakė Neale'as, „o tai savo ruožtu turėtų padėti paskatinti būsimą, potipiui pritaikytą pažangą diagnozuojant ir gydant“.
Apibendrintus tyrimo duomenis galima gauti per Epi25 WES Browser – interaktyvią naršyklę, kurią priglobia Broad Institute, kuri leidžia gydytojams lengvai ieškoti variantų, pastebėtų jų pacientams, ir palengvina klinikines ir transliacines pastangas atliekant tolesnius tyrimus.