Naujame „Northwestern Medicine“ tyrimas parodė, kaip diabeto vaistų klasė gali apsaugoti inkstus – ne tik sumažinant cukraus kiekį kraujyje, bet ir sukeldamas molekulinį poslinkį, slopinantį uždegimą, rašoma atliktame tyrime Klinikinių tyrimų žurnalas.
Diabetinė inkstų liga yra pagrindinė lėtinės inkstų ligos ir inkstų galutinės stadijos inkstų nepakankamumo priežastis visame pasaulyje. A relatively new class of drugs, known as sodium–glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors, which were initially developed to improve glucose control, have demonstrated powerful benefits in previous clinical trials, said Hiroshi Maekawa, MD, Ph.D., who was first author of the study and a visiting investigator in the laboratory of the study's senior author, Susan Quaggin, MD, chair and the Irving S. Cutter Medicinos profesorius.
„Mes jau žinome, kad SGLT2 inhibitoriai lėtina inkstų pažeidimą žmonėms, sergantiems diabetu ir inkstų ligomis“, – teigė Maekawa. „Bet niekas iš tikrųjų nesuprato, kodėl blokuoti vieną inkstų pernešėją turėjo tokį didelį apsauginį poveikį.”
Tyrimo metu tyrėjai stebėjo peles, kurios laikosi riebios dietos. Jie nustatė, kad pelėms, kurioms trūksta SGLT2 funkcijos, jų inkstuose buvo padidėjęs pagrindinės molekulės, S-adenosilmetionino (SAM) kiekis. Šis SAM padidėjimas buvo susijęs su pagerinta inkstų funkcija ir sumažėjęs genų, susijusių su NF-κB uždegiminiu keliu, aktyvumu, žinomu inkstų pažeidimo varikliu.
Tada mokslininkai ištyrė inkstų audinio ląstelių ir genetinį kraštovaizdį, atskleisdami, kad sužeistos proksimalinės vamzdinės ląstelės – dažniausiai sergant diabetine inkstų liga – parodė, kad sumažėjo fermento MAT2A, kuri yra atsakinga už SAM gamybą, ekspresiją. Kai tyrėjai slopino MAT2A pelėms, kurioms trūksta SGLT2, buvo prarasta inkstų apsauga, patvirtinanti SAM kritinį vaidmenį.
„Ši molekulė veikia kaip jungiklis, atmesdamas uždegimą, pakeisdama genų skaitymo būdą per procesą, vadinamą epigenetine modifikacija“, – teigė Maekawa. „SGLT2 slopinimo nauda ne tik susijusi su cukraus kontrole, bet ir apie medžiagų apykaitos perjungimą, kad būtų galima kontroliuoti uždegimą.”
Tolesnė analizė, atlikta bendradarbiaujant su tyrimo bendraautoriais Yuki Aoi, Ph.D., Medicinos profesoriaus padėjėju ir biochemijos bei molekulinės genetikos sritys H3K27 esant uždegiminiams genams.
Ši modifikacija, žinoma, kad slopina genų ekspresiją, atrodo, yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo SGLT2 slopina inkstus nuo metabolinio streso, sakė Maekawa.
Užblokuodami gliukozės reabsorbciją inkstuose, SGLT2 inhibitoriai gali pakelti SAM kiekį, o tai savo ruožtu slopina uždegiminį genų aktyvumą, pridūrė Maekawa. Šis atradimas galėtų paruošti kelią tikslingesniam gydymui, kad būtų galima sulėtinti inkstų ligos progresavimą žmonėms, sergantiems diabetu.
„Šis darbas atveria naują inkstų tyrimų skyrių“, – pažymėjo Maekawa. „Mūsų tyrimai rodo, kad SGLT2 slopina inkstų metabolizmą ir genų aktyvumą, atskleidžia naują būdą: pati inkstų gynyba. Tai padidina įdomių naujų terapinių būdų, kurie mus įkvėps toliau tirti.”
Apmąstydamas komandos pastangas, Maekawa pridūrė: „Šis tyrimas yra puikus bendradarbiavimo kultūros, egzistuojančios šiaurės vakarų – Ali Shilatifard ir Yuki Aoi (Biochemijos departamentas), Nav Chandel ir jo komanda (metabolizmas ir molekulinė genetika), ir Joe boso bei jo komandos (diabolizmo ir metabolizmo) demonstracija buvo kritinė.