Trigubai neigiamas krūties vėžys (TNBC) yra sunkiausiai gydomas krūties vėžio potipis. TNBC pacientai kasmet vien JAV suserga daugiau nei 20 000 šios būklės atvejų. Jie patiria blogesnius rezultatus nei pacientai, sergantys kitais krūties vėžio potipiais – jų penkerių metų mirtingumas yra apie 40%. Manoma, kad didelį mirtingumą lemia vėžinių ląstelių polinkis plisti arba metastazuoti į kitus organus ir veiksmingų specifinių vėžio gydymo būdų trūkumas.
Baylor medicinos koledže daktaras Charlesas Fouldsas, Lesterio ir Sue Smithų krūties centro docentas ir Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center narys, bei jo kolegos iš Baylor atlieka tyrimus, siekdami geriau suprasti TNBC ir potencialiai identifikuoti. pažeidžiamumų, dėl kurių gali atsirasti veiksmingesnių gydymo būdų.
TNBC spragų paieška naudojant KIPA
„Šiame tyrime, paskelbtame m PNAS Nexusieškojome fermentų, vadinamų kinazėmis, kurių ekspresija paprastai būna pakitusi sergant vėžiu“, – sakė pirmasis darbo autorius daktaras Junkai Wangas, kuris buvo Foulds laboratorijos narys, kol dirbo prie šio projekto.
Ankstesni tyrimai laboratorijoje parodė, kad nukreipimas į kinazes gali būti veiksmingas kitų vėžio formų gydymui. Yra daug šių fermentų inhibitorių, kuriuos Maisto ir vaistų administracija jau patvirtino žmonėms vartoti ir kurių galimą terapinę vertę būtų galima ištirti TNBC. „Iššūkis buvo nustatyti kinazę tarp šimtų kinazių TNBC ląstelėse, kurios galėtų mums padėti prieš šį vėžį“, – sakė Wang.
Tyrėjai naudojo anksčiau sukurtą laboratorinį metodą, vadinamą kinazės inhibitorių ištraukiamu tyrimu (KIPA), kuris žymiai pagreitina kinazės identifikavimo procesą tarp šimtų potencialių kandidatų.
Dirbdama su 16 pacientų gautų ksenografų (PDX), žmogaus krūties vėžio navikų, išaugintų imuninės sistemos sutrikimų turinčiuose pelių modeliuose, komanda naudojo KIPA, kad ieškotų kinazių, kurių kiekis TNBC, palyginti su normaliomis ląstelėmis, buvo žymiai pakeistas.
„Mes nustatėme, kad TNBC ląstelės turi daugiau kinazės, vadinamos mirtimi susijusia baltymų kinaze 3 (DAPK3), – sakė Wang. „Mes patvirtinome šią išvadą TBNC ląstelių linijose ir navikuose.”
Svarbu pabrėžti, kad nors DAPK3 baltymų kiekis buvo didesnis nei įprastas TNBC, jo pirmtako mRNR lygis nebuvo toks. MRNR molekulėje yra genetinė DAPK3 geno seka ir ląstelė naudojama baltymui sintetinti.
„Daugelis tyrimų remiasi tik mRNR duomenimis, kad įvertintų, kokius baltymus gamina ląstelės“, – paaiškino Wang. „Jei būtume tik pažiūrėję į mRNR, o ne į baltymų kiekį TNBC, būtume praleidę tai, kad DAPK3 baltymas yra per daug gaminamas sergant šiuo vėžiu ir nusipelno daugiau dėmesio.
Naujas DAPK3 vaidmuo
Tolesni tyrimai parodė, kad DAPK3 baltymo pašalinimas išmušant DAPK3 geną neturėjo įtakos vėžio ląstelių augimui; tačiau tai užkirto kelią TNBC ląstelių migracijai ir invazijai atliekant laboratorinius eksperimentus. Kai TNBC ląstelės, kurių DAPK3 genas buvo išmuštas, buvo auginamos kaip navikai pelėms, kurių imunitetas nusilpęs, reikšmingo poveikio naviko metastazėms nepastebėta. Norint gauti aiškų rezultatą, reikalingas papildomas metastazių modeliavimas.
Tyrėjai taip pat įgijo naujų įžvalgų apie tai, kaip DAPK3 tarpininkauja savo migraciją skatinančiam poveikiui.
„Mes nustatėme, kad DAPK3 sumažina desmoplakino (DSP) – baltymo, kuris dalyvauja reguliuojant ląstelių adheziją, o tai susiję su ląstelės gebėjimu migruoti – kiekį“, – sakė Wang. „Be to, mes atradome, kad baltymas, vadinamas LUZP1, jungiasi su DAPK3, kuris apsaugo jį nuo ląstelių sunaikinimo.”
„Iš viso mūsų išvados pagerino mūsų supratimą apie tai, kokios kinazės kontroliuoja TNBC ląstelių plitimą“, – sakė Fouldsas. „Anksčiau manėme, kad vėžio variklis gali paveikti ląstelių dauginimąsi ir migraciją. Tačiau mes nustatėme, kad TNBC DAPK3 nereguliuoja augimo, bet kontroliuoja migraciją ir invaziją. Kiti mūsų žingsniai apima papildomus tyrimus, kad sužinotume daugiau apie tai, kaip DAPK3/ LUZP1 kompleksas skatina TNBC migraciją ir įvertina galimą jo, kaip terapinio tikslo, vertę.
Kiti prisidėjo prie šio darbo: Anh M. Tran-Huynh, Beom-Jun Kim, Doug W. Chan, Matthew V. Holt, Diana Fandino, Xin Yu, Xiaoli Qi, Jin Wang, Weijie Zhang, Yi-Hsuan Wu, Meenakshi Anurag , Xiang HF Zhang, Bing Zhang, Chonghui Cheng ir Matthew J. Ellis. Autoriai yra susiję su Baylor medicinos koledžu.