Tyrėjai iš Olbanio universiteto ir NYU Grossmano medicinos mokyklos rado būdą blokuoti pagrindinį ląstelių kelią, kuris, kaip žinoma, skatina lėtinį uždegimą ir sutrikdo žaizdų gijimą diabetu sergantiems žmonėms.
Šis proveržis gali pasiūlyti naują gydymo būdą, kaip sustabdyti žalingą 1 ir 2 tipo diabeto poveikį nuo pat pradžių.
Naujausiame savo darbe mokslininkai sėkmingai nustatė ir sukūrė mažos molekulės vaistą, kad sutrikdytų tarpląstelinę grandininę reakciją, kuri yra pagrindinis diabeto sukeltų komplikacijų veiksnys. Jų išvados, paskelbtos anksčiau šį mėnesį, buvo pateiktos ant viršelio Ląstelių cheminė biologija.
„Dabartiniai diabeto gydymo būdai visų pirma yra skirti sulėtinti ligos progresavimą; tačiau jie nesprendžia pagrindinio uždegimo, kuris prisideda prie diabeto komplikacijų”, – sakė vyresnysis autorius Aleksandras Shekhtmanas, UAlbanio chemijos katedros ir RNR instituto profesorius.
„Mūsų išvados rodo perspektyvų naują diabeto gydymo būdą ateityje. Šie tyrimo rezultatai bus tramplinas kuriant abiejų tipų diabeto gydymo būdus ir kuriant žymenis, kurie gali įvertinti, kaip naujas gydymas veikia gyvus gyvūnus.”
2021 m. daugiau nei 38 milijonai amerikiečių – daugiau nei 11 % gyventojų – sirgo diabetu. Dabartinis gydymas gali padėti pacientams valdyti cukraus kiekį kraujyje, tačiau nėra vaistų, skirtų gydyti būdingą ligos uždegimą, kuris sukelia daugybę patologinių komplikacijų visame kūne. Į šį poreikį galėtų atsakyti nauja komandos maža molekulė, junginys, vadinamas RAGE406R.
„RAGE406R nukreiptas į labai svarbų kelią, kurio mes dar visiškai nesuprantame“, – sakė Shekhtmanas. „Toliau planuoju naudoti klasikinės struktūrinės ir molekulinės biologijos metodų derinį bei mūsų pačių sukurtą techniką – ląstelių branduolinį magnetinį rezonansą, kad išsiaiškinčiau šį kelią reguliuojantį mechanizmą.
„Mes taip pat planuojame bendradarbiauti su klinikine komanda, kad palaikytume vaistų kūrimo pastangas ir patrauktume RAGE406R į rinką.”
Kaip tai veikia
Žmonėms, sergantiems cukriniu diabetu, viso kūno audiniuose kaupiasi tam tikros rūšies kenksmingos molekulės, vadinamos „pažangiais glikacijos galutiniais produktais“. Šios molekulės suaktyvina ląstelės paviršiaus jutiklį, žinomą kaip „Pažangių glikacijos galutinių produktų receptorius” (RAGE), kuris savo ruožtu sukelia molekulinę struktūrą ląstelėse, vadinamą „Diaphaous-1” (DIAPH1). Paprastai DIAPH1 palaiko normalias ląstelių funkcijas, tačiau per daug stimuliuojamas jis sukelia lėtinį uždegimą, sukelia tokias problemas kaip širdies ir kraujagyslių ligos ir blogas žaizdų gijimas.
Naudodama struktūrinės biologijos metodus, tyrimo grupė sukūrė modelį, kad suprastų, kaip RAGE receptorius aktyvuoja DIAPH1. Tai leido jiems tiksliai nustatyti DIAPH1 surišimo vietą, kuri palengvina kelią.
„Šiam projektui, naudodamas branduolinio magnetinio rezonanso ir fluorescencijos spektroskopiją, patikrinau daugiau nei 100 skirtingų molekulių, kad nustatytų molekulinę struktūrą, kuri labiausiai gali prisijungti prie diabetu sergančių pacientų uždegimo ir jį slopinti. Taip mes pasiekėme mūsų molekulę RAGE406R”, – paaiškino vienas iš pirmaujančių autorių, PhD Parastou. UAlbanio chemijos katedros studentas.
„Mūsų molekulė iš esmės veikia prisijungdama prie RAGE receptoriaus vietos, kurią paprastai užima DIAPH1. Blokuodamas šį ryšį, molekulė sustabdo uždegimą. Manau, kad molekulinė struktūra, kurią nustatėme derindami cheminius ir biologinius metodus, rodo didelį potencialą sumažinti lėtinį uždegimą.”
Klinikinio veiksmingumo potencialo demonstravimas
Molekulė pasirodė veiksminga, kai buvo išbandyta ir žmogaus ląstelėse, ir pelėse. RAGE406R žymiai sumažino pagrindinio uždegimo pasiuntinio kiekį žmogaus ląstelėse, paimtuose iš 1 tipo cukriniu diabetu sergančių žmonių kraujo mėginių. Molekulės taip pat pagreitino žaizdų gijimą ir sumažino 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pelių atsaką į uždegimą.
Šios išvados patvirtina, kad RAGE406R gali pasiūlyti būdą kontroliuoti lėtines diabeto komplikacijas, taip pat suteikti specifinius biologinius žymenis, kad būtų galima stebėti vaistų veiksmingumą būsimuose klinikiniuose tyrimuose.
„Šiuo metu nėra gydymo priemonių, skirtų pagrindinėms diabeto komplikacijų priežastims pašalinti, o mūsų darbas rodo, kad RAGE406R gali ne sumažinti aukštą cukraus kiekį kraujyje, o blokuoti tarpląstelinį RAGE poveikį“, – sakė vyresnysis autorius dr. Ann Marie Schmidt, NYU Grossmano medicinos mokyklos endokrinologijos profesorius dr. Iven Young.
„Jei tai patvirtins tolesni bandymai su žmonėmis, junginys gali užpildyti gydymo spragas, įskaitant tai, kad dauguma dabartinių vaistų veikia tik prieš 2 tipo diabetą.