UCLA ir Pensilvanijos universiteto mokslininkų vadovaujama komanda sukūrė pirmąjį tokio tipo genų izoformų variacijų besivystančiose žmogaus smegenyse katalogą. Šis naujas duomenų rinkinys suteikia esminių įžvalgų apie neurologinio vystymosi ir psichikos smegenų sutrikimų molekulinį pagrindą ir atveria kelią tikslinėms terapijoms.
Tyrimas, paskelbtas m Mokslastaip pat išsamiai aprašoma, kaip nuorašo išraiška skiriasi priklausomai nuo ląstelių tipo ir brandos, nustatant, kad kintantys genų izoformos ekspresijos lygiai gali padėti mums geriau suprasti, kaip vystosi žmogaus smegenys.
Kiekvienoje mūsų kūno ląstelėje yra ta pati genetinė informacija, užkoduota DNR, tačiau būtent skirtingų baltymų, užkoduotų mRNR transkriptuose, ekspresija suteikia ląstelėms skirtingas funkcijas. Šie įvairūs baltymai arba izoformos dažniausiai atsiranda dėl alternatyvaus sujungimo – proceso, kuris labai paplitęs smegenyse ir prisideda prie plataus jų baltymų ir savybių spektro.
„Remiantis savo ankstesniais tyrimais žinojome, kad izoformų reguliavimas yra pagrindinė molekulinė savybė, padedanti suprasti smegenų vystymąsi ir genetinę neuropsichiatrinių sutrikimų riziką“, – sakė dr. Luisas de la Torre-Ubieta iš Eli ir Edythe plataus regeneracinės medicinos centro. Kamieninių ląstelių tyrimai UCLA, kuris kartu su daktaru Michaelu Gandalu, Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos psichiatrijos ir genetikos docentu, vadovavo tyrimui.
Anksčiau, nepaisant jo paplitimo, specifinio ląstelių tipo sujungimo ir transkripto-izoformų įvairovės vaidmuo besivystančiose žmogaus smegenyse nebuvo sistemingai tiriamas dėl ankstesnių kartų sekos nustatymo technologijų apribojimų.
Čia mokslininkai sugebėjo panaudoti naujas trečios kartos ilgai skaitomų sekos nustatymo technologijas, kad užfiksuotų visas RNR molekules ir sudarytų dviejų pagrindinių besivystančio neokortekso regionų – gemalo zonos, kurioje yra kamieninių ląstelių, ir žievės – viso ilgio transkriptą. plokštelė, kurioje yra naujai sukurti neuronai.
Ši technologija leido tyrėjams atskleisti 214 516 unikalių izoformų, iš kurių daugiau nei 70% anksčiau nebuvo ištirta. Tada jie palygino du besivystančių smegenų regionus ir pastebėjo, kad izoformų ekspresijos lygių pokyčiai yra svarbūs neurogenezei, diferenciacijai ir ląstelių likimui – iš esmės smegenų brendimui.
Tyrėjai aptiko tūkstančius izoformų jungiklių, atsirandančių smegenų vystymosi metu, todėl anksčiau nebūdingi RNR surišantys baltymai yra susiję su ląstelių tapatybe ir ląstelių likimu. Jų išvados taip pat paaiškina neurologinių ir neuropsichiatrinių sutrikimų genetinės rizikos mechanizmus, įskaitant pakartotinį tūkstančių retų genetinių variantų reikšmės ir klinikinės reikšmės įvertinimą.
„Mes nustatėme, kad didelio pasitikėjimo autizmo ar neurologinio vystymosi sutrikimų rizikos genai dažniausiai yra genai, turintys daugiau izoformų, o neurogenezės metu šios izoformos išreiškiamos skirtingai“, – sakė psichiatrijos ir elgesio mokslų docentas de la Torre-Ubieta. „Tai reiškia, kad specifinių izoformų ekspresijos sutrikimas yra galimas šių sutrikimų mechanizmas.”
Mokslininkai, tiriantys smegenis, dažnai remiasi viešai prieinamais genų katalogais ir genų transkriptais. Tačiau žmogaus smegenų audinį, ypač embrioninį audinį, sunku pasiekti, o tai riboja šių duomenų rinkinių išsamumą.
Šiam tyrimui mokslininkai gavo šešis besivystančius žmogaus neokortekso audinių mėginius, vaizduojančius nėštumo vidurį arba 15–17 savaičių po pastojimo. Šis žmogaus smegenų vystymosi momentas yra kritinis langas, per kurį pradeda ryškėti mūsų smegenų – sudėtingiausio mūsų kūno organo – sudėtingumas.
„Šie audinių mėginiai leido stulbinamai atrasti naują nuorašą“, – sakė Gandalas. „Ir kadangi šiose duomenų bazėse nebuvo įtraukta arba neatspindi šių kritinių laiko taškų, galime žymiai išplėsti savo supratimą apie tai, kaip genai yra reguliuojami žmogaus smegenų vystymosi kontekste.”
Pasak mokslininkų, tyrimo išvados turi stiprų terapinį poveikį ir gali būti kliniškai pritaikytos. Naujų nuorašų atskleidimas galėtų padėti nustatyti naujus gydymo metodus genų terapijos tyrimuose arba tiksliniuose terapiniuose tyrimuose asmenims, turintiems retų mutacijų, susijusių su psichikos ar neurologinio vystymosi sutrikimais.
Artimiausiu metu duomenys taip pat turi tiesioginės įtakos gerinant mūsų gebėjimą atlikti genetines neurologinio vystymosi sutrikimų diagnozes. Kadangi tyrimo metu buvo rasti keli tūkstančiai genetinių variantų, kurie yra įtakingesni, nei manyta anksčiau, tuos variantus nešiojančios šeimos ar asmenys gali geriau suprasti, kaip jų vaikai gali turėti polinkį į tam tikrus sutrikimus.
Gandalas pasidalijo duomenų rinkiniu su keliais kolegomis iš Filadelfijos vaikų ligoninės, kurioje yra daug vaikų, turinčių retų neurologinio vystymosi sutrikimų arba nenustatytų vystymosi sutrikimų. Gydytojai jau naudoja šį šaltinį, kad padėtų geriau interpretuoti neurogenetiką diagnostiškai.
„Labai džiaugiuosi galėdamas panaudoti šiuos išteklius, kad padėtų pacientams“, – sakė Gandalas, kuris taip pat yra praktikuojantis psichiatras. „Šių žinių turėjimas priartina mus vienu žingsniu, kad galėtume sukurti tikslinį gydymą ir suprasti genetinius mechanizmus daug konkretesniu būdu.