Pažeista antigeno pateikimas yra tarp geriausių mechanizmų, dėl kurių vėžys tampa neimunogenišku (neatsako į imunitetą pagrįstą terapiją). Nepaisant to, kad yra didžiausia visų vėžio atvejų naviko mutacinė našta, bazinių ląstelių karcinomos (BCC) yra žemas imunogeniškumas.
Žmogaus leukocitų antigenų I klasės (HLA-I) komponentų praradimas ypač paplitęs sergant imuniteto būdu išklotame vėžyje.
Naviko antigenai yra fiksuojami ir rodomi antigeno perdirbimo ir pateikimo mašinomis (APM) ląstelės paviršiuje HLA-I, todėl CD8 suteikia galimybę CD8+ T ląstelės, kad pašalintų vėžio ląsteles. Tačiau vėžio ląstelės sukūrė įvairias priemones APM apriboti ir išvengti imuninio atpažinimo.
Shawn DeMehri, MD, Ph.D., gydytojo investigatorius Odos biologijos tyrimų centre ir Krantzo šeimos vėžio tyrimų centre Masačusetso bendrojoje ligoninėje ir Harvardo medicinos mokyklos vyresnysis dermatologijos profesorius, yra vyresnysis tyrimo autorius. Ląstelių ataskaitospavadinimu „Epigenominis kamieninio reguliavimo reguliavimas prisideda prie mažo mutavusio žmogaus vėžio imunogeniškumo“.
Siekdama nustatyti BCC imuninę būklę, Demehri tyrimų komanda ištyrė didelę pirminių žmogaus BCC kolekciją, palyginti su plokščiakalnių ląstelių karcinomomis (SCC), kurie įrodė, kad labiau reaguoja į imuninės sistemos pagrindu. Jie išsiaiškino, kad pirminiai BCC turi imunitetą apžvelgtą fenotipą, susijusį su minimalia HLA-I ekspresija vėžio ląstelėse, net ir ankstyvo vystymosi metu.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad į kamieną panaši ramybėje esanti programa, išliekanti iš naviko kilmės ląstelės, slopino APM genus BCC ląstelėse, ir kad epigenominis APM genų slopinimo pakeitimas leido BCC imunoterapijai.
Šie duomenys atskleidžia kilmės ląstelę kaip dominuojančią veiksnį, lemiantį vėžio imunogeniškumą BCC, ir nurodo naują požiūrį, kuris galėtų pagerinti gydymą.
Keratinocitų karcinoma, įskaitant BCC ir odos SCC, yra labiausiai paplitęs vėžys, nuolat augantis.
SCC rodo 49,3% objektyvaus atsako į PD-1 terapiją greitį, o metastazavusio BCC-tik 21% ORR gydymas anti-PD-1.
Organų transplantacijos recipientams, sergantiems sisteminiais imunosupresantais, yra daugiau nei 100 kartų didesnė SCC rizika, palyginti su bendrąja populiacija, tačiau tik nuo šešių iki 16 kartų didesnė BCC rizika, kas rodo, kad BCC gali trūkti imunogeniškumo.
Demehri paaiškina: „Norėdami nustatyti BCC imuninę būseną, mes ištyrėme didelę pirminių žmogaus BCC kolekciją, palyginti su SCC. Nors T ląstelės buvo aptinkamos Stromoje, supančioje BCC, žymiai mažiau CD4 CD4.+ ir CD8+ T ląstelės įsiskverbė į BCC naviko židinius, palyginti su SCC. Kitų imuninių ląstelių apklausoje nustatyta, kad BCC taip pat buvo žymiai sumažėjusi, palyginti su SCC.
„Vienos ląstelės RNR seka BCC ir SCC mėginiuose, surinktuose su panašiais ląstelių paruošimo metodais, parodė daug mažesnes Imuninės ląstelių populiacijas BCC, palyginti su SCC. Šie duomenys rodo, kad pirminis BCC turi imuninį infiltruotą fenotipą, o tai lemia mažą BCC imunogeniškumą, palyginti su” imuninės infiltruotu „SCC.
„Svarbu tai, kad ankstyvasis BCC su retomis T ląstelėmis stromoje parodė mažą HLA-I ekspresiją, tai rodo, kad žemas APM lygis BCC kilęs iš vidinio mechanizmo integralo iki jo vystymosi biologijos.
„Mes taip pat nustatėme, kad FOXC1 yra kritinis IRF1 ir HLA-I slopintuvas BCC ląstelėse, primenantis jo funkciją ramybės būsenose plaukų folikulo kamieninėse ląstelėse. FOXC1 sumažina IRF1 ir HLA-I ekspresiją epigenominiais mechanizmais, kurie gali būti pakeisti, kad būtų galima įgyti BCC imunoterapiją”.
Klinikinės padariniai
„Mes parodome, kad aktualus gydymas Entinostate reguliuoja antigeno pateikimą BCC in vivo“, – tęsia Demehri. „BCC imunoterapija įgalina Entinostatą su vietine ir sistemine imunoterapija.
„Norėdami tai padaryti, mes sujungėme aktualų entinostatą su FDA patvirtinta aktualia imunoterapija-imiquimod. Didelis entinostato ir imiquimod veiksmingumas slopinant BCC vystymąsi rodo, kad Entinostato sukelta APM ekspresija BCC vėžio ląstelėse, besiskiriančiomis imuninių ląstelių aktyvacija imunikimodu, kad pašalintų BCC incivo.
„Remiantis mūsų išvadomis, norint ištirti šios kombinuotos terapijos veiksmingumą BCC gydymui žmonėms, yra pateisinamas pirmojo žmogaus klinikinis tyrimas.”