Baltymų pagrindu veikiantis įtaisas tiksliai tiekia vaistus tiksliniams neuronams

Baltymų pagrindu veikiantis įtaisas tiksliai tiekia vaistus tiksliniams neuronams

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Duke universiteto biomedicinos inžinieriai sukūrė metodą, kaip pristatyti vaistus į tam tikrų tipų neuronus visose smegenyse. Šis naujas metodas, išbandytas su pelėmis, buvo 100 kartų tikslesnis už esamus metodus ir leidžia tyrėjams veiksmingiau tirti neurologines ligas ir ištirti veiksmingus, tikslingus vaistus.

Tyrimas buvo paskelbtas žurnale birželio 14 d Gamtos metodai.

Gydytojai ir mokslininkai jau seniai pasitikėjo vaistais, kad ištirtų sudėtingus neuronų ryšius ir gydytų neurologines ligas. Tačiau šiems vaistams taip pat trūksta pagrindinės savybės, leidžiančios visiškai pasiekti šiuos tikslus – tikslumo.

Vaistai yra sukurti taip, kad prisijungtų prie specifinių receptorių, kad sukeltų atsaką, tačiau gali būti milijonai ląstelių, kurios ekspresuoja tą patį receptorių. Tai reiškia, kad kai kas nors vartoja vaistą, jis paveikia visas tas ląsteles vienu metu, sukeldamas nepageidaujamą šalutinį poveikį ir tyrėjams sunku nustatyti pagrindinius ląstelių signalus, kuriuos paveikė vaistas.

Michaelas Tadrossas ir jo bendradarbiai siekė ištaisyti šią problemą sukūrę DART arba narkotikų, kuriuos labai riboja pririšimas. Pirmoji šio įrankio iteracija leido tyrėjams pristatyti vaistus į konkrečius smegenų ląstelių tipus, įvedant baltymą, kuris padengia jų paviršius ir pritraukia vaistus, pakrautus specialiu nukreipimo įtaisu.

Kai vaistas patenka į sistemą, šis švyturys jį užfiksuoja ir aplink tikslines ląsteles sukuria didelę vaisto koncentraciją.

Pradinėje iteracijoje, nukreipimo sistema leido vaistams lokaliai kauptis norimose ląstelėse ir per kelias minutes pasiekti maždaug 30 kartų didesnę koncentraciją nei bet kur kitur smegenyse. Daugeliu atvejų tai veikė gerai, tačiau tai nebuvo bendras sprendimas.

„Pagalvokite apie vaistų molekules, pavyzdžiui, pirkėjus parduotuvėje, kurioje norėtumėte įsigyti konkrečią prekę. Kai kurie pirkėjai gali greitai ten patekti, bet kiti bus atitraukti nuo kitų parduotuvėje esančių prekių ir sukels tam tikrą chaosą. pirkėjų, mūsų vaistai gali turėti nenumatytą poveikį jiems pakeliui į tikslą“, – sako biomedicinos inžinerijos docentas Tadross.

Dabar Tadross ir jo kolegos pristatė DART.2 – antrąją savo įrankio iteraciją. Ši versija, turinti optimizuotą vaistų fiksavimo sistemą, yra 100 kartų tikslesnė nei jos pirmtakė, todėl tikslinės ląstelės per 15 minučių gali užfiksuoti vaistus, kurių koncentracija yra iki 3000 kartų didesnė nei bet kur kitur smegenyse.

Šis patobulintas tikslumas leis tyrėjams naudoti vaistus gyviems gyvūnams, kurie anksčiau buvo neįmanomi. Kaip koncepcijos įrodymą, mokslininkai eksperimentavo su gabazinu – vaistu, kuris neleidžia neurotransmiteriui GABA (gama-aminosviesto rūgštis) prisijungti prie GABA receptorių.






„Mes bandėme naudoti gabaziną su mūsų pradiniu DART įrankiu, tačiau jis nebuvo pakankamai efektyvus”, – sakė Tadross. „Mūsų optimizuota sistema tai išsprendė, suteikdama galimybę saugiai pristatyti gabaziną į tikslinius neuronus, nesukeliant netinkamo epilepsijos atsako.

GABA, kaip slopinantis neurotransmiteris, riboja neurono gebėjimą siųsti ir priimti signalus, sukeldamas raminamąjį poveikį. Tačiau neleisdamas GABA prisijungti prie savo receptorių, gabazinas gali padidinti nervų aktyvumą.

Tai buvo esminė priemonė, padedanti tyrėjams tirti GABA receptorius labai kontroliuojamuose ir ribotuose eksperimentuose, pavyzdžiui, ląstelių kultūroje arba smegenų pjūvyje. Tačiau anksčiau tai buvo labai sunku naudoti gyviems gyvūnams, nes net mažos dozės gali sukelti traukulius.

Parodydami DART.2 galimybes, komanda naudojo gabaziną, kad ištirtų GABA receptorių vaidmenį ventralinėje tegmentinėje srityje, smegenų srityje, susijusioje su elgesiu, pavyzdžiui, priklausomybe, streso kontrole, atmintimi ir judėjimu.

Ankstesni tyrimai parodė, kad GABA receptoriai šioje smegenų srityje veikia kaip dujų pedalas, todėl pelės tampa aktyvesnės. Keista, bet DART.2 parodė, kad priešingai galioja dopamino neuronų GABA receptoriai – šių ląstelių GABA receptoriai tarnavo kaip stabdžių pedalas, todėl pelės sulėtėjo taip, lyg joms prireiktų laiko apgalvoti savo veiksmus.

Padidėjęs DART.2 tikslumas taip pat leido tyrėjams naudoti paprastesnį vartojimo būdą. Ankstesniame darbe komanda naudojo kaniulę, kad pritaikytų vaistą arti numatyto tikslo. Tačiau naudojant naują DART versiją tai nebėra būtina.

Jie parodė, kad vaistas patenka per smegenų skystį, leidžiantį vaistui cirkuliuoti visose smegenyse. DART.2 sistema veikia pakankamai efektyviai, kad sukoncentruotų vaistą į konkrečią smegenų sritį ir dominančias ląsteles, o likusios smegenų dalys patiria nežymų pašalinį poveikį.

„Dabar analogija tampa kaip juodojo penktadienio išpardavimas, kai dominančios prekės turi ženklus, kurie veda visus tiesiai prie išpardavimo prekių“, – sakė Tadross. „Tas pats buvo ir tada, kai mes tiekėme vaistus į visas smegenis.

Įkvėpta geriausios klinikinių tyrimų praktikos, komanda taip pat sukūrė metodus, patvirtinančius tikslinį įsitraukimą. Jie tai padarė su fluorescenciniais žymekliais, kuriuos galima maišyti ir suderinti su bet kokiu vaistu, todėl mokslininkai galėjo vizualizuoti, kur ir kiek vaisto buvo pristatyta.

Kaip paskutinis atnaujinto įrankio bandymas, komanda parodė, kad DART.2 gali tiksliai tiekti vaistus, kurie slopina ir sustiprina dvi pagrindines sinapsinio perdavimo smegenyse formas. Taigi jie ne tik blokavo GABA receptorius, bet galėjo padaryti juos jautresnius GABA.

Jie taip pat išplėtė požiūrį į AMPA receptorius, kurie jaučia glutamatą, sužadinantį neuromediatorių, kuris perduoda didžiąją dalį informacijos tarp neuronų smegenyse.

Tadross ir jo bendradarbiai jau turi idėjų kitai DART iteracijai. Vienas iš jų apima sistemos, galinčios kirsti kraujo ir smegenų barjerą, sukūrimą. Jie taip pat norėtų sukurti naują žymeklį, kuris leistų jiems stebėti vaistų vietą ir koncentraciją naudojant neinvazinį gyvų gyvūnų vaizdą.

„Mūsų pirmasis tyrimas su DART 2017 m. buvo koncepcijos įrodymas“, – sakė Tadross. „Idėja buvo apgaulingai paprasta – norėjome, kad vaistas veiktų vienoje vietoje, o ne veiktų kitoje, ir tai padarėme kontroliuodami vaisto koncentraciją.

„Dabar, išplėtę požiūrį į daugiau narkotikų ir parodydami, kaip drastiškai galime optimizuoti sistemą, žengiame kitą žingsnį. Tai labai įdomu.”