Nauji Ph.D. Sumeda Nandadasa tyrimai atskleidžia, kaip pagrindinis baltymas, susijęs su Meckel-Gruber sindromu, nefronofu, Jouberto sindromu ir kitomis ciliopatijomis, yra supjaustytos per pusę, kad būtų atliktos dvi atskiros funkcijos, iš kurių iš jų yra esminės sveikai vaikų vystymosi.
Šios išvados, paskelbtos Gamtos ryšiaiišreiškia naują šviesą apie tai, kaip cilia formavimasis ir ląstelių signalizavimas yra suderintas su jėgomis, veikiančiomis už ląstelės ribų, ir tai gali turėti įtakos susijusioms ciliopatijoms gydyti.
„Pacientams, sergantiems genetine TMEM67 mutacija, išsivysto sunkios ciliopatijos, turinčios įtakos normaliam embriono ir naujagimių vystymuisi, tačiau iki šiol mes visiškai net neįsivaizdavome, kaip tiksliai ši molekulė veikė“, – teigė daktaras Nandadasa, pediatrijos profesoriaus padėjėjas. „Tai, ką mes padarėme, yra nustatyti pjūvį arba skilimą, kuris nutinka baltymui, kai vienas aspektas kontroliuoja žirnių vystymąsi, o kitą – ląstelių signalizaciją.”
Cilia, kurios yra mažos antenos panašios struktūros, išsikišančios iš beveik visų eukariotinių ląstelių, yra būtinos judėjimui, signalizavimui, jutimo mechaniniams dirgikliams ir skysčio srautui.
„Nenormalus cilia vystymasis daro įtaką visiems gyvenimo aspektams, įskaitant spermos judrumą, fotoreceptorius tinklainėje ir uoslės neuronuose nosies epitelijoje“,-teigia podoktorantūros bendradarbis Nandadasa laboratorijoje, Ph.D., Ph.D. „Be to, inkstų kanalėlių, smegenų skilvelių, kiaušidžių ir trachėjos epitelio pamušalas labai priklauso nuo cilijos.”
Genetinės mutacijos, dėl kurių atsiranda cilia struktūros ar funkcijos trūkumai, sudaro ligų grupę, klasifikuojamą kaip ciliopatijos. Kai Cilia tampa pažeista, ląstelės nesugeba pajusti ir integruoti signalų bei dirgiklių iš aplinkos. Tai lemia sindromines ciliopatijas, tokias kaip Bardet-Biedl sindromas, policistinė inkstų liga, Jouberto sindromas ir daugelis kitų.
TMEM67 mutacijos yra pagrindinė Meckel-Gruber sindromo priežastis-pati sunkiausia ciliopatijos forma žmonėms, turintiems 100% mirtingumą. Tačiau mechanizmai, sukeliantys TMEM67 mutacijas, sukelia ligą, yra blogai suprantamos. Pridedant paslaptį, TMEM67 atlieka dvi skirtingas funkcijas skirtingose ląstelės dalyse.
Naudodamiesi proteomikos ir masės spektrometrijos deriniu, siekiant nustatyti, kur ir kaip supjaustyti baltymai, Nandadasa ir kolegos parodė, kad TMEM67 yra supjaustytas labai specifinėje vietoje – ne tik pelių modeliuose, bet ir Nematode C. elegans ir žmogaus ląstelėse.
Po to, kai supjausto TMEM67 baltymą, dvi gautos pusės, vadinamos izoformomis, turi labai specifines funkcijas. Vienas tampa pagrindiniu baltymu, kuriant cilia. Jis migruoja išilgai ląstelės paviršiaus į specializuotą vartų laikymo struktūrą, suformuotą cilio pagrindas. Patekęs į ten, jis reguliuoja molekulių, atskiriančių ciliarinį skyrių nuo ląstelės citoplazmos ir membranos, patekimą ir išėjimą, tarsi besisukančios durys.
Mutavusiomis formomis baltymai išlieka nesupjaustyti. Dėl šios priežasties šie vartai yra nefunkcionalūs ir kenkia tinkamam Cilia vystymuisi ir statybai. Šios cilijos gali būti labai dismorfinės, kartais balioninės, pavyzdžiui, ausys ar palydoviniai patiekalai.
Tuo tarpu nepaleista TMEM67 izoforma yra labai svarbi norint perduoti nekanoninį Wnt kelią ir yra būtinas normaliam Wnt signalizavimui ląstelėje.
Ši rūšių ir žmogaus ligos santaka pabrėžia šio proceso evoliucinę svarbą formuojant ir funkcionuojant.
„Dabar, kai turime aiškesnį vaizdą apie tai, kokia šios molekulės dalis daro kokį darbą, galime pradėti tirti, kaip abi dalys veikia savarankiškai ir galbūt išsivysto naujos intervencijos pacientams, sergantiems ciliopatijomis, kurias sukelia TMEM67 mutacijos“,-sakė tyrimo bendraautorius Sydney Fischer, daktaro laipsnis. Kandidatas į Biomedicinos mokslo Morningside absolventų mokyklą.