Kasos vėžys yra ypač agresyvus ir sunkiai gydomas vėžys, iš dalies todėl, kad jis dažnai yra atsparus chemoterapijai. Dabar Stanfordo mokslininkai atskleidė, kad šis atsparumas yra susijęs ir su fiziniu audinio, esančio aplink vėžines ląsteles, standumu, ir su chemine šio audinio sandara. Jų darbas, paskelbtas liepos 4 d Gamtos medžiagosrodo, kad šis atsparumas gali būti pakeistas, ir atskleidžia galimus naujų kasos vėžio gydymo būdų tikslus.
„Mes nustatėme, kad dėl standesnio audinio kasos vėžio ląstelės gali tapti atsparios chemoterapijai, o dėl minkštesnio audinio vėžio ląstelės labiau reaguoja į chemoterapiją“, – sakė Stenfordo medžiagų mokslo ir inžinerijos profesorė Sarah Heilshorn ir vyresnioji šio straipsnio autorė.
„Šie rezultatai rodo įdomią naują ateities vaistų kūrimo kryptį, padedančią įveikti cheminį atsparumą, kuris yra pagrindinis klinikinis kasos vėžio iššūkis.”
Matricos galia
Tyrėjai sutelkė savo pastangas į kasos latakų adenokarcinomą – vėžį, kuris prasideda ląstelėse, išklojančiose kasos latakus, ir sudaro 90% kasos vėžio atvejų. Šių vėžio formų atveju medžiagų tinklas tarp ląstelių, žinomas kaip tarpląstelinė matrica, tampa žymiai standesnis.
Mokslininkai iškėlė teoriją, kad ši standi medžiaga veikia kaip fizinis blokas, neleidžiantis chemoterapiniams vaistams pasiekti vėžines ląsteles, tačiau šia idėja pagrįstas gydymas žmonėms nebuvo veiksmingas.
Heilshornas dirbo su Ph. studentas Baueris LeSavage'as, pagrindinis šio straipsnio autorius, sukurti naują sistemą, skirtą šiems ekstraląstelinės matricos pokyčiams ištirti ir geriau suprasti jų poveikį kasos vėžio ląstelėms. Jie sukūrė trimates medžiagas, imituojančias kasos navikų ir sveikų kasos audinių biochemines ir mechanines savybes, ir naudojo jas kasos vėžiu sergančių pacientų ląstelėms kultivuoti, kurias gavo iš Calvin Kuo, Maureen Lyles D'Ambrogio profesoriaus iš Stanfordo medicinos. .
„Mes sukūrėme dizainerio matricą, kuri leistų mums išbandyti idėją, kad šios vėžinės ląstelės gali reaguoti į cheminius signalus ir mechanines savybes juos supančioje matricoje”, – sakė Heilshornas.
Naudodami savo naują sistemą, mokslininkai selektyviai suaktyvino tam tikrus receptorių tipus vėžinėse ląstelėse ir pakoregavo savo dizainerio matricos chemines ir fizines savybes. Jie išsiaiškino, kad kasos vėžiui reikia dviejų dalykų, kad jis taptų atsparus chemoterapijai: fiziškai standžios tarpląstelinės matricos ir didelio kiekio hialurono rūgšties – polimero, kuris padeda standinti tarpląstelinę matricą ir sąveikauja su ląstelėmis per receptorių, vadinamą CD44.
Iš pradžių kasos vėžio ląstelės standžioje matricoje, pilnoje hialurono rūgšties, reagavo į chemoterapiją. Tačiau po kurio laiko tokiomis sąlygomis vėžinės ląstelės tapo atsparios chemoterapijai – ląstelės membranoje gamino baltymus, kurie galėjo greitai išsiurbti chemoterapinius vaistus, kol jie dar nepradėjo veikti. Tyrėjai nustatė, kad jie galėtų pakeisti šį vystymąsi, perkeldami ląsteles į minkštesnę matricą (net jei joje vis dar buvo daug hialurono rūgšties) arba blokuodami CD44 receptorius (net jei matrica vis dar buvo standi).
„Mes galime grąžinti ląsteles į būseną, kurioje jos yra jautrios chemoterapijai”, – sakė Heilshornas. „Tai rodo, kad jei galime sutrikdyti standumo signalizaciją, kuri vyksta per CD44 receptorius, galėtume pacientų kasos vėžį gydyti įprastine chemoterapija.
Žingsniai gydymo link
Atradimas, kad kasos vėžio ląstelės sąveikauja su standžia matrica aplink jas per CD44 receptorius, buvo staigmena, sakė Heilshornas. Kitus vėžius gali paveikti mechaninės ekstraląstelinės matricos savybės, tačiau ši sąveika paprastai veikia per kitą receptorių klasę, vadinamą integrinais.
„Mes parodėme, kad kasos vėžio ląstelės mūsų medžiagose iš tikrųjų nenaudojo integrino receptorių”, – sakė Heilshornas. „Tai svarbu, nes jei norite sukurti vaistą, skirtą paciento ląstelėms pakartotinai jautrinti chemoterapijai, turite žinoti, kuriam biologiniam keliui trukdyti.”
Heilshorn ir jos kolegos toliau tiria CD44 receptorių ir įvykių grandinę, kuri seka po to, kai jis suaktyvinamas vėžinėje ląstelėje. Kuo daugiau jie galės atskleisti apie biologinius mechanizmus, lemiančius cheminį atsparumą, tuo lengviau vaistų kūrėjams bus rasti būdą, kaip sutrikdyti procesą.
Tyrėjai taip pat stengiasi tobulinti savo ląstelių kultūros modelį, pridedant naujų tipų ląsteles, kad geriau imituotų aplinką aplink naviką, ir tobulindami ją, kad ištirtų kitas mechanines savybes, be standumo. Tyrėjai tikisi, kad šis darbas ne tik atveria naujas galimybes gydyti kasos vėžio cheminį atsparumą, bet ir pabrėžia galimą tarpląstelinės matricos vaidmenį vėžio progresavime ir tikroviškų modelių naudojimo svarbą ieškant gydymo būdų.
„Kurdami chemoterapiją turėtume išbandyti savo kultūras matricose, kurios yra svarbios pacientui“, – sakė Heilshornas. „Kadangi tai svarbu, tai, kaip ląstelės reaguoja į vaistus, priklauso nuo aplink juos esančios matricos.”