Atrasta naujų Parkinsono ligos ląstelių mechanizmų

Atrasta naujų Parkinsono ligos ląstelių mechanizmų

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Pora neseniai atliktų tyrimų, kuriuos vadovavo Ph.D., Ken ir Ruth Davee Neurologijos katedros Judėjimo sutrikimų skyriaus docentas Josephas Mazzulli, atskleidė anksčiau nežinomus ląstelių mechanizmus, susijusius su neuronų baltymų agregacija ir klaidingu susilankstymu – pagrindinėmis Parkinsono ligos savybėmis. .

Paskelbta m Neuronas ir Gamtos komunikacijosIšvados išryškina daugybę naujų būdų, kurie palaiko patogenezę ir gali būti terapiniai taikiniai atkuriant neuronų funkciją pacientams, sergantiems Parkinsono liga ir kitomis neurodegeneracinėmis ligomis.

Būdingas neurodegeneracinių ligų, įskaitant Parkinsono ligą ir Lewy kūno demenciją, požymis yra baltymo, vadinamo alfa-sinukleinu, kuris randamas nerviniame audinyje, agregacija.

Sveikose ląstelėse baltymas palaiko neurotransmiterius, keliaujančius tarp neuronų; tačiau Parkinsono ligos paveiktuose neuronuose baltymas susilanksto neteisingai ir kaupiasi į didelius gumulėlius (Lewy kūnus), kurie gali pažeisti neuronus, sukeldami uždegimą, mitochondrijų ir lizosomų disfunkciją.

Ankstesniame Mazzulli laboratorijos darbe buvo nustatyta, kad alfa-sinukleino sukeltas prekybos tarp endoplazminio tinklo ir Golgi trūkumas lemia baltymų, kurie negali išeiti iš endoplazminio tinklo ir patekti į lizosomą, kaupimąsi, galiausiai sutrikdo atliekų šalinimo ląstelėje kelius. ir sukelia baltymų agregaciją.

Naujame tyrime, paskelbtame m NeuronasMazzulli komanda siekė nustatyti baltymus, jautrius agregacijai Parkinsono ligos paveiktuose neuronuose, analizuodama sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių (iPSC) vidurinių smegenų kultūrų, gautų iš pacientų, sergančių šeimine Parkinsono liga ir Lewy kūno demencija.

Anot Mazzulli, alfa-sinukleino patologija paprastai randama neuronų citoplazmoje. Tačiau, naudodamas nešališką proteominės patikros metodą, jo komanda netikėtai atrado sukauptų RNR surišančių baltymų rinkinį branduolyje: NONO ir SFPQ.

„Jie yra įdomūs baltymai, nes jie jungiasi su RNR ir patenka į lanksčių baltymų klasę, kuri yra sukurta taip, kad tyčia pakeistų formą tarp tirpių formų ir netirpių dalelių, vadinamų paraspeckles, grįžtamu būdu.

„Tačiau Parkinsono neuronuose NONO ir SFPQ sudaro neįprastai didelius netirpius inkliuzus branduolyje, kurie negali grįžti į normalią, funkcinę tirpią būseną”, – sakė Mazzulli.

Tyrėjai išsiaiškino, kad kai baltymai agreguojasi, jie sumažino RNR redagavimo inhibitoriaus ADAR3 ekspresiją ir, savo ruožtu, padidino adenozino-inozino (A-I) RNR redagavimą branduolyje, paveikdami gyvybiškai svarbių elementų ekspresiją ir funkciją. neuronų baltymai.

„Srityje buvo tikrai daug dėmesio skirta alfa-sinukleino agregacijai. Nesakome, kad tai nėra svarbu, bet parodome, kad Parkinsono ligos patogenezėje yra kitų baltymų ir RNR intarpų, kurių dar nematėme.

„Naudodami tokius metodus, kai tiriame pacientų neuronus in vitro, atradome šią naują patologiją, sudarytą iš RNR ir baltymų agregatų paciento smegenyse“, – sakė Mazzulli.

„Praėjus daugiau nei ketvirčiui amžiaus nuo tada, kai Parkinsono liga sergančių pacientų Lewy kūnuose buvo aptiktas alfa-sinukleinas, mūsų tyrimai atskleidžia naujų RNR surišančių baltymų agregatų egzistavimą kartu su nenormalia AI redaguota RNR.

„Tai kelia iššūkį mūsų dabartiniam Parkinsono ligos supratimui ir suteikia įdomių galimybių naujiems terapiniams tikslams, orientuotiems į RNR redagavimo kelią”, – sakė Nandkishore Belur, MS, Mazzulli laboratorijos mokslinis bendradarbis ir pagrindinis tyrimo autorius.

Kitame tyrime, paskelbtame m Gamtos komunikacijosMazzulli ir jo kolegos siekė geriau suprasti mechanizmus, kurie susieja gliukozės metabolizmą ir baltymų susikaupimą Parkinsono ligos paveiktuose neuronuose.

Taikant panašią metodiką, kaip ir ankstesniame tyrime, Mazzulli komanda išanalizavo neuronus iPSC vidurinių smegenų kultūrų, gautų iš Parkinsono liga sergančių pacientų, ir atrado metabolinio kelio, heksozamino kelio, kuris yra svarbus baltymų sintezei, transportavimui ir lankstymui neurono endoplazmoje, sutrikimą. tinklelis.

Heksozamino kelias gamina N-susietus glikanus, esmines molekules, kurios palaiko baltymų lankstymą endoplazminiame tinkle. Tačiau Parkinsono vidurinės smegenų kultūrose šis N-glikozilinimo procesas buvo nutrauktas, todėl baltymai susilanksto ir kaupiasi.

„Mes aptikome metabolinį fermentą heksozamino kelyje, kuris buvo išeikvotas, vadinamą GFPT2. Tai svarbus fermentas ir yra N-glikozilinimo pirmtakai. Jei tai pašalinsite, labai pažeidžiamas baltymų susilankstymas endoplazminiame tinkle, todėl atsiranda proteomų stresas. “, – sakė Mazzulli.

Naudodami farmacinį metodą, tyrėjai į neuronus įterpė n-acetilgliukozaminą, pagrindinį heksozamino kelio komponentą, ir nustatė, kad šis metodas atkūrė lizosomų aktyvumą ir pagerino baltymų lankstymą endoplazminiame tinkle.

Toliau Mazzulli teigė, kad jo komanda tikisi išbandyti tiek farmacinius, tiek genetinius metodus, skirtus atkurti GFPT2 ekspresiją alfa-sinukleino pelių modeliuose, kad nustatytų, ar šie gydymo būdai padidina lizosomų aktyvumą ir baltymų klirensą smegenyse.

„Kai galvojate apie Parkinsono ligos gydymą, viskas, kas šiuo metu yra ikiklinikinėje stadijoje arba klinikinių tyrimų metu, yra nukreipta į vieną kelią. Mūsų tyrimai rodo, kad liga yra sutrikdyta keliais būdais, todėl manome, kad ligai būtina gelbėti kelis kelius vienu metu. modifikacija“, – sakė Mazzulli.