Medicininis proveržis gali sukelti pirmąjį retų, bet rimtų ligų gydymą, kai genetiniai defektai sutrikdo ląstelių energijos gamybą. Geteborgo universiteto tyrėjai nustatė molekulę, kuri padeda tinkamai funkcionuoti mitochondrijose.
Mitochondrijų ligos, kurias sukelia polg mutacijos, skiriasi sunkumas. Mažiems vaikams šios ligos gali greitai sukelti smegenų pažeidimus ir gyvybei pavojingas kepenų problemas, o kitos vėliau vaikystėje patiria raumenų silpnumą, epilepsiją ir organų nepakankamumą. Polgo mutacijos neseniai sulaukė žiniasklaidos dėmesio, kai princas Frederikas iš Nassau Liuksemburge mirė 2025 m. Kovo mėn., Būdamas vos 22 metų.
Polg genas reguliuoja DNR polimerazės gama, fermento, kopijuojančio mitochondrijų DNR, gamybą. Be jo mitochondrijos negali normaliai veikti ir dėl to nepateikia ląstelės energijos.
Maria Falkenberg ir Claes Gustafsson, Geteborgo universiteto Sahlgrenskos akademijos profesoriai, vadovavo žurnale paskelbto tyrimo darbui Prigimtis.
„Mes parodome, kad molekulė PZL-A gali atkurti mutavusios DNR polimerazės gama funkciją ir pagerinti mitochondrijų DNR sintezę iš pacientų ląstelėse. Tai pagerina mitochondrijų gebėjimą suteikti ląstelei energiją”,-sako Falkenbergas, biomedicininių laboratorijų mokslo profesorius.
„Tai yra proveržis, nes pirmą kartą galime įrodyti, kad maža molekulė gali padėti pagerinti sugedusios DNR polimerazės funkciją. Mūsų rezultatai sudaro kelią visiškai naujai gydymo strategijai”, – sako Gustafssonas, medicinos chemijos profesorius.
Nuo laboratorijos iki vaistų
Daugiau nei 20 metų pagrindinių tyrimų lėmė PZL-A. Molekulė buvo nustatyta atlikus šimtus cheminių junginių, bendradarbiaujant su „Pretzel Therapeutics“, kai dar vienas iš pagrindinių tyrimo autorių, chemijos viceprezidentas Simonas Girouxas, vadovavo cheminei molekulės vystymuisi. Iki šiol molekulė buvo tiriama tiek pacientų, tiek gyvūnų modelių ląstelėse.
Sebastianas Valenzuela, Sahlgrenskos akademijos doktorantas, išanalizavo molekulės struktūrą, įskaitant krioelektronų mikroskopiją.
„Mes tiksliai parodome, kur molekulė jungiasi, tarp dviejų atskirų fermento grandinių. Surišimo vieta yra ypač specifinė, o tai padeda mums suprasti, kaip veikia fermentas ir kaip mes galime jį paveikti”, – sako Sebastiano Valenzuela, pirmasis tyrimo autorius.
„Pretzel Therapeutics“ netrukus pradės I fazės tyrimus su rafinuota molekulės versija, kad patikrintų jos saugumą sveikiems savanoriams.
Kadangi mitochondrijų DNR trūkumas taip pat pastebimas kitose mitochondrijų, su amžiumi susijusiomis ir neurodegeneracinėmis ligomis, medžiagos, panašios į PZL-A, gali įgyti platesnį terapinį vartojimą. „Pretzel Therapeutics“ yra Geteborgo regiono gyvybės mokslo klasterio dalis. Švedijos operacijos vykdomos „GoCo Health Innovation City“ ir jos būstinėje, esančioje Waltham mieste, Masačusetso valstijoje, visai šalia Bostono.