Keturios bendrovės daro pažangą kurdamos beadatinius epinefrino automatinius injektorius, skirtus sunkioms alerginėms reakcijoms gydyti. Varžybose yra du nosies purškalai, nosies milteliai ir plėvelė, kuri dedama po liežuviu ir ištirpsta per kelias sekundes.
Pirmas eilėje yra nosies epinefrino purkštuvas iš ARS Pharmaceuticals, vadinamas neffy. Balandžio 2 dieną įmonė iš naujo pateikė prašymą patvirtinti Maisto ir vaistų administraciją. „ARS Pharma“ pateikė paraišką dėl patvirtinimo 2023 m., tačiau patyrė nesėkmę, kai FDA atsisakė šviesti. Vietoj to agentūra paprašė papildomo tyrimo.
Šis tyrimas yra baigtas ir yra dalis bendrovės pakartotinio pateikimo. „Tikimės bendradarbiauti su FDA, siekdami, kad „neffy“ kuo greičiau būtų prieinama alergiškiems pacientams“, – sakė „ARS Pharma“ prezidentas ir generalinis direktorius Richardas Lowenthalis.
FDA turi iki 2024 m. spalio 2 d. priimti sprendimą, ar patvirtins neffy epinefrino purškimą.
Antroji automatinio įpurškimo alternatyva taip pat turėtų būti pasirengusi gauti FDA patvirtinimą 2024 m. – „Aquestive Therapeutics“ sukurtas filmas po liežuviu, sako Danielis Barberis, bendrovės prezidentas ir generalinis direktorius.
Yra dar mažiausiai dvi automatinio injektorių alternatyvos: „Bryn Pharma“ sukurtas epinefrino nosies purškalas ir švedų kompanijos „Orexo“ pagaminti epinefrino milteliai. Epinefrino milteliai yra naujesnis potencialių epinefrino produktų be adatų srities dalyvis.
Epinefrino purškalai, filmas vs. Purkštukai
Su neffy ir Bryn Pharma nosies purškalais, taip pat Aquestive plėvele, jau buvo atlikti keli tyrimai. Trys produktų gamintojai neseniai pasidalino naujais klinikinių tyrimų rezultatais, lygindami savo produktus su automatiniais injektoriais ir švirkštu švirkščiamu epinefrinu.
Tarp jų yra niuansų. Tačiau bandymai rodo, kad ir nosies purškalai, ir plėvelė padidina širdies susitraukimų dažnį, kraujospūdį ir epinefrino koncentraciją kraujyje, panašiai kaip ir naudojant automatinius injektorius ar epinefriną iš švirkšto.
Šie matavimai rodo, kad epinefrinas yra absorbuojamas ir padės gydyti realią anafilaksiją, sako dr. Jay Lieberman, Tenesio universiteto sveikatos mokslų centro alergologas-imunologas. „Farmakokinetikos“ ir „farmakodinamikos“ duomenys vadinami tyrimais, kuriuos FDA taip pat tikrina, svarstydama patvirtinimą.
„Visi šie produktai pasiekia tai, ko norėtumėte matyti“, – sako Liebermanas. „Šios bendrovės parodė farmakokinetinius ir farmakodinaminius duomenis, kurie yra labai perspektyvūs ir, atrodo, atitinka tai, ką FDA nori, kad jos galėtų imituoti.
Apskritai „skirtumai tarp visų šių produktų yra labai maži“, – priduria jis. Liebermanas yra Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos koledžo maisto alergijos komiteto pirmininkas.
All Eyes on neffy epinefrino purškalas
Pateikiant pasiūlymą dėl patvirtinimo, ARS Pharma neffy epinefrino purkštuvas buvo pirmasis. 2023 m. gegužės mėn. FDA nepriklausomų ekspertų patariamasis komitetas rekomendavo patvirtinti purškiklį. Tačiau 2023 m. rugsėjį ARS Pharma patyrė nesėkmę, kai FDA atsisakė patvirtinti 2 miligramų purkštuvą suaugusiems ir vaikams, sveriantiems 66 svarus ar daugiau.
ARS Pharma pasidalijo, kad agentūra norėjo pamatyti dviejų jų nosies purškalo dozių tyrimą žmonėms, kuriems nosies užgulimas dėl alerginio rinito. Skelbdamas apie pakartotinį FDA pateikimą, Lowenthal pažymi, kad šis tyrimas buvo „sėkmingai užbaigtas“.
FDA turi šešis mėnesius nuo pateikimo datos priimti sprendimą. Pasak Liebermano, kitos bendrovės atidžiai stebi.
„Šioms kitoms įmonėms viskas priklausys nuo to, ką FDA daro su ARS produktu. Jei FDA ir toliau sakys „ne“ ARS, tai gali apsunkinti jų kelią į patvirtinimą, sako alergologas. Jis dirbo ARS ir Bryn Pharma konsultantu.
Tuo tarpu kiti alternatyvių epinefrino gamintojai tęsia būtinus klinikinius tyrimus. Čia yra naujausia informacija apie kiekvieną.
Epinefrino filmas po liežuviu
Aquestive Therapeutics poliežuvinė plėvelė, vadinama Anaphylm, būtų vienintelis geriamasis vaistas, skirtas rimtoms alerginėms reakcijoms gydyti.
2024 m. kovo mėn. atliktas esminis 3 fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 64 suaugusieji, parodė, kad laikas, per kurį didžiausia epinefrino koncentracija kraujyje pasiekiama, vidutiniškai per 12 minučių, kai tirpsta plėvelė. Tai buvo greičiau nei naudojant kitus išbandytus metodus – 20 minučių EpiPen, 30 minučių Auvi-Q ir 50 minučių epinefriną rankiniu būdu švirkštu.
„Tai greičiau nei abu automatiniai purkštukai ir daug greičiau nei rankinis įpurškimas“, – „Alergic Living“ pasakojo Barberis.
Bendrovės tyrimai taip pat rodo, kad laikas maksimaliai koncentracijai pasiekti su Anaphylm buvo suskirstytas per 12 minučių. Epinefrinas, švirkščiamas į raumenis, kiekvienam pacientui skyrėsi labiau, kiek laiko prireikė pasiekti piką.
Tyrimas su suaugusiaisiais, naudojant pakartotinę plėvelės dozę, parodė, kad antrajai dozei pasiekti piką prireikė 10 minučių. Barber sako, kad greitas piko padidėjimas gali būti ypač svarbus, nes žmonėms, kuriems reikia antros dozės, simptomai dažnai pablogėja. (Viena tyrimų analizė parodė, kad maždaug 8 procentams žmonių, gydytų epinefrinu, reikia antros dozės anafilaksijai numalšinti.)
Jis vadina trumpą laiką iki maksimalios koncentracijos „idealiai tinka tiems pacientams, nes jie gaus labai greitą epinefrino kiekį“ simptomams gydyti.
Diskusijose su FDA buvo nustatyta, kad instrukcijos etiketėje nereikės įspėjimo apie nurijimą. Padėjus po liežuviu, plėvelė ištirpsta per kelias sekundes. Nuryti yra gerai, sako Barber.
Anafilas bus supakuotas su folija, kurią galima įsidėti į kišenę, piniginę ar net į mobiliojo telefono dėklą. Instrukcijoje tiesiog patars ištraukti plėvelę iš folijos pakelio ir padėti po liežuviu.
Anafilmas: OAS ir kiti žingsniai
Kadangi Anaphylm vartojamas per burną, FDA paprašė kartoti dozavimo tyrimą žmonėms, kuriems pasireiškė reakcija dėl burnos alergijos sindromo, sako dr. Carlas Krausas, „Aquestive“ vyriausiasis medicinos pareigūnas. Žmonėms, sergantiems burnos alergenų sindromu (OAS), atsiranda vietinių simptomų, tokių kaip niežulys, deginimas ir burnos patinimas, valgant žalius vaisius ir daržoves.
Į tyrimą bus įtraukti pacientai, sergantys OAS. Tada mokslininkai „sukels vietinį atsaką burnos ertmėje ir įvertins, ar tai turi įtakos vaisto absorbcijai“, – sako Krausas. Tyrimo protokolas netrukus bus pateiktas FDA.
Barber sako, kad bendrovė planuoja patvirtinti jų 12 mg dozę suaugusiems ir vaikams, sveriantiems 66 svarus ir daugiau iki 2024 m. pabaigos.
Jis sako, kad nežinoma, ar FDA paprašys bendrovės atvykti į FDA patariamąjį komitetą prieš patvirtinant, kaip tai padarė su neffy. Šių komitetų nariai yra gydytojai ir kiti ekspertai, teikiantys nepriklausomus patarimus FDA.
„Patariamojo komiteto sudarymas turi tam tikros naudos. Apie savo duomenis galime kalbėti viešame forume su gydytojų komitetu“, – sako Barberis. „Nežinome, ar FDA to pareikalaus, bet tikrai būsime pasiruošę, jei jie to reikalaus“.
Bryn Pharma nosies epinefrinas
Antrasis nosies purkštuvas taip pat daro pažangą: Bryn Pharma epinefrino purškalas, tyrime vadinamas NDS1C. Tai 13,2 mg dozė, išpurškiama dviem iš eilės išpurškimais. (Palyginimui, viena neffy dozė yra vienas purškimas.)
Dviejuose naujausiuose tyrimuose buvo sujungti keturių tyrimų, kuriuose dalyvavo daugiau nei 460 žmonių, duomenys. Tyrimai parodė, kad purkštuvo poveikis epinefrino kiekiui kraujyje yra panašus į 0,3 mg automatinio injektoriaus poveikį. Dalyviai gavo iš viso 13,2 mg NDS1C: arba du purškimus į tą pačią šnervę, arba du purškimus į priešingas šnerves. Palyginimui, trečioji grupė turėjo vieną 0,3 mg automatinį injektorių.
Laikas pasiekti maksimalią epinefrino koncentraciją kraujyje buvo 25 minutės nosies purškalui priešingose šnervėse, 20 minučių toje pačioje šnervėje ir 20 minučių autoinjektoriui. Naudojant visus tris metodus, kraujospūdžio ir širdies susitraukimų dažnio pokyčiai buvo panašūs.
Pakartotinio dozavimo tyrime, kuriame dalyvavo 36 sveiki suaugusieji, nustatyta, kad po antrosios dozės epinefrino absorbcija padidėjo 50 proc. Dvi Bryn epinefrino purkštuvo dozės yra keturi išpurškimai. Šalutinis poveikis dažniausiai buvo lengvas ir kai kuriems dalyviams buvo viršutinės pilvo dalies skausmas, diskomfortas nosyje, galvos skausmas ir pykinimas. Rimtų nepageidaujamų reiškinių nebuvo.
Bryn duomenys buvo pristatyti 2024 m. vasario mėn. Amerikos alergijos, astmos ir imunologijos akademijos susitikime Vašingtone, Bryn atstovas spaudai elektroniniu paštu sakė: „Bendrovė dirba, kad užbaigtų klinikinę plėtrą ir tikisi bendradarbiauti su FDA. galimybė kuo greičiau pateikti rinkai be adatų.
Ketvirtasis varžovas: epinefrino milteliai
Ketvirtasis pretendentas – „Orexo“ į nosį įleidžiami epinefrino milteliai – taip pat pasidalijo klinikiniu tyrimu alergologų susitikime.
Tyrimo metu 40 sveikų savanorių gavo keturias 1 mg epinefrino miltelių formas. Rezultatai buvo lyginami su 0,3 mg EpiPen, o tarp visų dozių buvo daroma 24 valandų pertrauka. Tyrimo tikslas buvo nustatyti optimalią formulę būsimiems klinikiniams tyrimams, sako Martinas Jonnsonas, klinikinis Orexo farmakologas.
Tyrimas parodė, kad epinefrino koncentracija kraujyje dažniausiai pasiekė aukščiausią tašką vartojant EpiPen. Tačiau praėjus 6–10 minučių po vartojimo, epinefrino kiekis kraujyje, suleidžiamas per automatinį injektorių, ir miltelių kiekis buvo maždaug toks pat. Vartojant epinefrino miltelius širdies susitraukimų dažnis ir kraujospūdis padidėjo labiau nei EpiPen.
Milteliai greitai ištirpsta, kai liečiasi su nosies viduje esančia drėgme, sako Jonnsonas.
Tyrimas taip pat parodė, kad milteliai išlieka stabilūs, kai jie laikomi aukštoje temperatūroje. 12 mėnesių laikant 104 laipsnių Fahrenheito temperatūroje, epinefrino milteliai beveik nesuyra. Palyginimui, EpiPen karštoje temperatūroje prarado apie 45 procentus aktyvaus vaisto.
2023 m. lapkritį FDA priėmė naują „Orexo“ vaistų taikymą, naudojant miltelių technologiją ir naloksoną opioidų perdozavimui gydyti.
Kiti jų epinefrino miltelių žingsniai yra bandymas su žmonėmis, kurių nosies užgulimas dėl alerginio rinito. Jonssonas neturėjo datos, kada šis tyrimas prasidės.
Jis pripažįsta, kad jo įmonės tyrimai nėra tokie toli, kaip kiti. „Žinoma, pravartu būti pirmam“, – sako Jonnsonas. „Tačiau manome, kad su savo stabilumo duomenimis galime suteikti ką nors papildomo.
Ar vyksta lenktynės būti pirmąja alternatyva?
Lowenthal teigia, kad „neffy“ vaistinėse galėtų pasirodyti per aštuonias savaites nuo FDA patvirtinimo. Kompensacijos iš komercinių draudikų susitarimas gali užtrukti ilgiau – nuo šešių mėnesių iki metų.
Rinkodaros požiūriu Barber of Aquestive teigia, kad visos farmacijos įmonės norėtų būti pirmosios, kurios patvirtintų naują epinefrino produktą. Bet „tai tikrai ne lenktynės“.
„Realybė tokia, kad kai šie produktai bus prieinami pacientams, pacientai pasirinks galutinį sprendimą ir tai darys daugelį metų“, – sako jis.
Kaina, prieinamumas ir pacientų pageidavimai gali turėti įtakos tiems sprendimams.
Produktai be adatų: skirtingos dozės
Kiekviena iš automatinio injektoriaus alternatyvų tiekia skirtingą epinefrino dozę. Neffy yra 2 mg purkštukas. ARS Pharma taip pat kuria 1 mg purkštuvą vaikams nuo 30 iki 66 svarų. Anaphylm yra 12 mg dozė, o Bryn purkštuvas yra 13,2 mg dozė.
Priešingai, EpiPen ir Auvi-Q yra 0,3 mg dozės.
Kodėl skirtumai? Tai susiję su tuo, kaip epinefrinas absorbuojamas įvairiais būdais, aiškina Liebermanas.
Svarbiausia yra absorbcija ir jos poveikis organizmui. Būtent tai rodo farmakokinetiniai ir farmakodinaminiai tyrimų duomenys.
Kiekvienos įmonės tikslas – rasti dozę, kuri atitiktų jau rinkoje esančių epinefrino produktų – automatinių injektorių ir rankinio švirkšto – epinefrino, širdies susitraukimų dažnio ir kraujospūdžio lygį.