Kontroliuoti ligą. Daugeliui akių ligų, tokių kaip tinklainės geltonosios dėmės degeneracija, kaip tik vienas pavyzdys, istoriškai tai buvo tikslas. Dėl vis veiksmingesnių vaistų galimybės išlaikyti regėjimą gerėja, tačiau iš esmės nėra galimybės visiškai pakeisti situacijos.
Šiandien mokslas mums rodo, kad taip yra ne visada. Ir svarbiausia, kad oftalmologas ne tik turės tikslą kontroliuoti situaciją, bet ir galės tikėtis pakeisti prigimtinę patologijos istoriją. Kaip? Perrašant jį lemiantį genetinį kelią. Trumpai tariant, genų terapijos dėka. Kaip ir kiek tyrimai pakeis terapiją, jungtinio nacionalinio kongreso Romoje proga pasakoja Italijos oftalmologų mokslų draugijos (SISO) ir Italijos oftalmologų asociacijos (AIMO) specialistai.
Sparčiai augantis sektorius
Genų terapija yra viena didžiausių mūsų laikų biomedicinos revoliucijų, kuri sukelia įspūdingą ir daug žadantį klinikinės veiklos augimą oftalmologijos srityje.
Nors pirmasis „genų vaistas” nuo genetinės ligos Voretigene Neparvovec (Luxturna) buvo patvirtintas 2017 m. FDA, šiandien pramonė sparčiai išaugo. Apskaičiuota, kad visame pasaulyje akis yra daugiau nei 351 aktyvaus arba baigto klinikinio tyrimo, naudojant genų terapiją įvairiems sutrikimams gydyti, taikinys: 2025 m. kovo mėn. 20 tyrimų dar nebuvo pradėti rinkti, 160 buvo vykdomi, 118 buvo baigti, o 22 buvo atšaukti arba nutraukti.
Tačiau kaip galime paaiškinti šios srities specialistų įsipareigojimą, o ne kitose srityse? „Akis yra laikomas ypač palankiu organu genų terapijai dėl savo santykinai izoliuotos prigimties, kuri padeda apriboti genų vektoriaus plitimą į kitus organus, ir dėl mažų reikalingų vaistų dozių”, – praneša Francesco Bandello, Milano Vita-Salute San Raffaele universiteto Oftalmologijos klinikos direktorius. Ši lokalizacija drastiškai sumažina ne tik šalutinį poveikį, bet ir veiksmingą.
Intensyvi klinikinė veikla atspindi šio „akies modelio“ sėkmę: klinikinių tyrimų dėl paveldimų tinklainės distrofijų skaičius gerokai viršijo 60, o vis daugiau tyrimų pereina nuo pradinių saugumo fazių į paskutines veiksmingumo fazes.
Keletas protokolų, ypač skirtų paveldimoms distrofijoms, dabar yra III fazėje, paskutiniame prieš galimą reguliavimo patvirtinimą. Be to, moksliniais tyrimais nustatyta daugiau nei 250 genų, kurių mutacijos yra susijusios su paveldimomis akių ligomis, o tai sudaro didelį ateities genų terapijos tikslų „katalogas“.
Realijos ir perspektyvos
Specialistai piešia jaudinančią panoramą: kalbame ne tik apie viltis, bet ir apie pažengusius ar jau patvirtintus gydymo būdus, keičiančius pacientų gyvenimus. „Paveldimų tinklainės distrofijų, retų ligų, tokių kaip Leberio įgimta amaurozė, kurią sukelia vienas genetinis defektas, sėkmė tikrai yra pati sensacingiausia“, – teigia Stanislao Rizzo, Romos Policlinico Gemelli IRCSS kompleksinių operatyvinių oftalmologijos padalinių direktorius.
Kai kuriais atvejais, kaip ir patvirtinus vaistą Luxturna, viena subretinalinė injekcija gali atkurti vaikų ir jaunų suaugusiųjų regėjimo funkciją. Tačiau, kaip minėta, kitų patologijų pažanga išties įspūdinga ir suteikia vilčių ateičiai.
„Genų terapijos pasekmės taip pat yra daug žadančios gydant su amžiumi susijusią geltonosios dėmės degeneraciją, kuri yra pagrindinė aklumo priežastis išsivysčiusiose šalyse, – pažymi Rizzo. Tyrimai yra skirti genų terapijos naudojimui, siekiant paversti tinklainės ląsteles į „vaistų gamyklas”.
Idėja yra įdiegti genus, koduojančius terapinius baltymus, pvz., anti-VEGF antikūnus, naudojamus dabartinėse mėnesinėse injekcijose, kad akis gamintų vaistą pati, todėl nebereikėtų kartoti injekcijų. Dėl progresuojančių degeneracinių ligų, tokių kaip pigmentinis retinitas ir choroideremija, genų terapija siekiama sulėtinti arba blokuoti fotoreceptorių mirtį, išsaugant liekamąjį regėjimą kuo ilgiau.
Ne tik genų pasikeitimas
Bet kuriuo atveju tyrimai greitai peržengia paprastą „genų pakeitimą“. „Per daug žadančios tendencijos apima genomo redagavimą: tokie metodai, kaip CRISPR-Cas9, žada ištaisyti genetinius defektus tiesiogiai paciento DNR, naudojant „iškirpti ir įklijuoti“ metodą, kuris siūlo galutinį išgydymą molekuliniu lygmeniu, – pabrėžia Mario Romano, Milano Humanitas universiteto Bergamo Oftalmologijos klinikos direktorius.
Pacientams, praradusiems visus fotoreceptorius, pvz., sergant pigmentiniu retinitu ir choroideremija, mes eksperimentuojame su genų, kurie padaro likusias nervines ląsteles (pvz., bipolinius ar ganglioninius neuronus) jautrias šviesai, įvedimą, paverčiant jas fotoreceptorių pakaitalais. Tai vadinamoji optogenetika, nauja tinklainės degeneracinių ligų gydymo riba.
„Nors vis dar reikia susidurti su daugybe iššūkių, tokių kaip virusinių vektorių optimizavimas, imuninių atsakų valdymas ir ekonominis gydymo prieinamumas, kelias aiškus, – daro išvadą Bandello -. Oftalmologija yra pasirengusi pasveikinti naują erą, kurios tikslas yra ne tik valdyti ligą, bet ir ją nugalėti”.