Šiaurės vakarų medicinos mokslininkai atrado, kaip specifinis transkripcijos faktorius skatina genetinį perprogramavimą ir atsparumą chemoterapijai kiaušidžių vėžio ląstelėse, o išvados gali suteikti informacijos apie naujus tikslinius gydymo metodus, kurie slopina šį procesą ir pagerina pacientų rezultatus, remiantis neseniai paskelbtu tyrimu. Klinikinių tyrimų žurnalas.
Kasmet daugiau nei 20 000 asmenų diagnozuojamas kiaušidžių vėžys, iš kurių beveik pusė mirs nuo šios ligos, teigia Amerikos vėžio draugija.
Atsparumas chemoterapijai išlieka neatidėliotinas iššūkis gydant didelio laipsnio serozinį kiaušidžių vėžį, labiausiai paplitusią kiaušidžių vėžio rūšį. Todėl, anot Thomaso J. Watkinso atminimo navikų genomikos profesoriaus ir vyresniojo tyrimo autoriaus, nustatant molekulinius mechanizmus, kuriuos naudoja kiaušidžių vėžio ląstelės ankstyvose cheminio atsparumo stadijose, būtų galima žymiai pagerinti pacientų rezultatus.
„Supratimas, kas daro šias vėžines ląsteles atsparias terapijai, yra vienas iš pagrindinių biologinių klausimų, kurį norime suprasti, ir mes norime sukurti terapiją, kuri galėtų trukdyti šiam cheminio atsparumo perprogramavimui“, – sakė Adli, kuris taip pat yra Medicinos reprodukcijos mokslų ir ląstelių bei vystymosi biologijos skyriaus akušerijos ir ginekologijos profesorius.
Ankstesnis Adli vadovaujamas darbas nustatė, kad SOX9 baltymas yra ypač stipriklis reguliuojamas transkripcijos faktorius, kurio ekspresija yra žymiai padidinta chemiškai atspariose kiaušidžių vėžio ląstelėse.
Dabartiniame tyrime Adli komanda naudojo multiomikos, naviko mikroschemų ir epigenetinio moduliavimo derinį, kad ištirtų SOX9 vaidmenį vairuojant ir palaikant chemoresistentinį kiaušidžių vėžį.
Jie atrado, kad kiaušidžių vėžio ląstelių linijose SOX9 yra epigenetiškai reguliuojamas reaguojant į chemoterapinį gydymą. Tyrėjai taip pat naudojo šį daugialypį metodą tirdami kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų mėginius, paimtus prieš ir po chemoterapijos, ir nustatė, kad šiuose mėginiuose SOX9 taip pat buvo reguliuojamas.
Tada tyrėjai panaudojo CRISPR/Cas9 genų redagavimą, kad įjungtų SOX9 vėžio ląstelių linijose ir, atlikus tolesnę transkripto analizę, nustatyta, kad didėja SOX9 ekspresija perprogramavo kiaušidžių vėžio ląsteles į kamienines vėžio ląsteles. Šios ląstelės, kurios dažnai vadinamos naviką inicijuojančiomis ląstelėmis, nuolat atsinaujina ir dauginasi bei prisideda prie atsparumo chemoterapijai.
„Mes matėme, kad ląstelės labai greitai tapo atsparios ir nemiršta taip greitai, kaip kitos ląstelės”, – sakė Adli.
Naudodami vienos ląstelės RNR sekos nustatymą pirminiuose pacientų kiaušidžių vėžio navikuose, mokslininkai atrado retą ląstelių sankaupą, turinčią didelę SOX9 ekspresiją ir panašias į kamienines savybes.
„Manome, kad SOX9 yra pagrindinis šių kamieninių ląstelių reguliatorius“, – sakė Adli. „Mes aptikome šias kamienines ląsteles pirminiuose pacientų mėginiuose ir nustatėme šį priežastinį ryšį tarp SOX9 ekspresijos ir cheminio atsparumo aukšto laipsnio serozinio kiaušidžių vėžio atveju.”
Adli teigimu, išvados taip pat pabrėžia, kad SOX9 gali būti naudojamas kaip biologinis žymeklis, kuris gali būti terapiškai nukreiptas siekiant blokuoti šį vėžio ląstelių perprogramavimą.
„Vis dar norime žinoti, kur tiksliai genome SOX9 jungiasi, ir ar galime naudoti mažų molekulių vaistus ar nukreipti kitus genus, esančius pasroviui nuo SOX9, kad užkirstume kelią šiam perprogramavimui. Manau, kad tai yra esminis pirmasis žingsnis siekiant nukreipti įgytą cheminį atsparumą vėžiui”, – sakė Adli.