Max Delbrück centro Hübnerio ir Diecke laboratorijų komanda parodė, kaip genetiškai skiriasi žmonių ir nežmoginių primatų širdys. Tyrimas, paskelbtas m Gamtos širdies ir kraujagyslių tyrimaiatskleidžia evoliucinius žmogaus širdžių prisitaikymus ir suteikia naujų įžvalgų apie širdies ligas.
Žmonės 98–99% genetiškai panašūs į šimpanzes. Kas tada lemia mūsų skirtumus? Bėgant metams mokslininkai parodė, kad genų ekspresijos reguliavimas – kada, kur ir kiek genų įjungiama – didžiąja dalimi yra atsakingas už mūsų skirtingas evoliucijos trajektorijas.
Dabar profesoriaus Norberto Hübnerio Širdies ir kraujagyslių bei medžiagų apykaitos mokslų laboratorijos ir Makso Delbrücko centro dr. Sebastiano Diecke pluripotentinių kamieninių ląstelių platformos mokslininkai atskleidė stebėtinus genų ekspresijos skirtumus žmonių ir nežmoginių primatų širdyse. Tyrimas, kuriam vadovavo daktaras Jorge Ruiz-Orera, atkreipia dėmesį į genų reguliavimo adaptacijas, kurios skiria mūsų širdis nuo artimiausių evoliucinių giminaičių širdžių. Tai taip pat yra įspėjimas apie gyvūnų širdžių tyrimų ekstrapoliavimą žmonių širdims.
„Viena iš labiausiai stebinančių išvadų buvo tai, kaip genų reguliavimas žmogaus širdyje labai skiriasi nuo kitų primatų“, – sako Ruiz-Orera. Kalbant apie anatomiją, daugumos žinduolių širdys yra panašios. „Tačiau turime daug unikalių evoliucinių naujovių, susijusių su genų reguliavimu ar baltymų vertimu“, – priduria jis.
Tyrėjai aptiko šimtus genų ir mikroproteinų – mažyčių baltymų, kurie anksčiau buvo identifikuoti žmogaus organuose, bet kurių funkcija dažniausiai buvo paslaptis – esančių žmonių širdyse, bet ne kitų primatų, žiurkių ar pelių širdyse. „Daugelis šių žmogaus genų ir mikroproteinų taip pat yra nenormaliai išreikšti sergant širdies nepakankamumu, o tai rodo, kad jie gali atlikti svarbų vaidmenį širdies funkcijoje ir ligose ir gali būti nauji gydymo tikslai“, – sako Ruiz-Orera.
Genų transkripcijos ir vertimo palyginimas
Grupė išanalizavo šimpanzių ir makakų širdies audinius, gautus iš Biomedicinos primatų tyrimų centro Rijswijk (Nyderlandai) dr. Ivanelos Kondovos biobanko, taip pat saugomus žmonių, žiurkių ir pelių širdies audinius, kurie buvo naudojami ankstesniuose laboratorijos tyrimuose. .
Naudodami RNR sekos nustatymą, mokslininkai pirmiausia sudarė ir kiekybiškai įvertino RNR molekules iš širdies audinių, kurios suteikė išsamų vaizdą apie genų ekspresiją įvairiose rūšyse. Siekdami sutelkti dėmesį į RNR sritis, paverčiamas baltymais, mokslininkai naudojo Ribo-seq, kad nustatytų RNR fragmentus, kurie buvo aktyviai verčiami kiekvienoje ląstelėje. Tai leido suprasti, kurie genai gamina funkcinius baltymus. Integruodama šių technologijų duomenis, komanda sukūrė iki šiol išsamiausią išteklių apie genų ir baltymų aktyvumą žmonių ir nežmoginių primatų širdyse.
Be to, mokslininkai naudojo indukuotas pluripotentinių kamieninių ląstelių kardiomiocitų (iPSC-CM) ląstelių kultūras kaip modelį, skirtą ištirti, kaip genai išreiškiami širdies vystymosi metu žmonėms ir kitiems primatams. iPSC-CM yra naudingas modelis, nes juos galima išauginti iš suaugusių primatų odos ląstelių, kurios buvo perprogramuotos į embrioninę būseną. Šios ląstelės virsta kardiomiocitais, pagrindiniu širdies ląstelių vienetu, leidžiančiu mokslininkams jas tirti įvairiais vystymosi etapais.
Atradimas, kad specifiniai mikroproteinai, kuriuos genome koduoja DNR fragmentai, vadinami mažais atvirais skaitymo rėmeliais (ORF), yra unikaliai išreikšti arba verčiami žmogaus širdies ląstelėse skirtinguose vystymosi etapuose, rodo, kad kai kurie iš šių genetinių elementų galėjo išsivystyti būtent patenkinti žmogaus širdies poreikius, sako Ruiz-Orera. (ORF neturi klasikinių baltymus koduojančių genų požymių, todėl jie nėra klasifikuojami kaip genai.)
„Mūsų širdys turi skirtingus energijos poreikius, palyginti su mažesnių primatų, tokių kaip makakos, kurių širdies ritmas yra daug greitesnis“, – aiškina jis. „Atrodo, kad šis skirtumas atsispindi genų, susijusių su energijos gamyba širdyje, reguliavime. Šios evoliucinės adaptacijos taip pat gali būti siejamos su mūsų dvikoju, gyvenimo būdu ir mityba.”
Iš viso komanda nustatė daugiau nei 1000 rūšims būdingų genomo pritaikymų, įskaitant 551 geną ir 504 mikroproteinus koduojančius regionus, kurie randami tik žmogaus širdyse. Tarp jų jie aptiko 76 genus, kurie buvo bendri ir žmonėms, ir kitiems primatams bei žinduoliams, tačiau tik žmonių rūšyse jie išsivystė, kad būtų išreikšti širdyje.
Poveikis širdies ligoms ir gyvūnų naudojimui
Tyrėjai parodė, kad kai kurie žmonėms būdingi genai ir mikroproteinai yra nereguliuojami tokiomis sąlygomis kaip išsiplėtusi kardiomiopatija, išryškinant galimą vaidmenį širdies ligų vystymuisi ir pasiūlyti naują gydymo tikslą.
Tyrimas taip pat kelia svarbių klausimų, susijusių su gyvūnų, pvz., pelių, naudojimu žmogaus širdies ligų genetikai tirti. „Mūsų išvados rodo, kad skirtumai tarp rūšių kartais gali sukelti klaidinančius rezultatus“, – sako Ruiz-Orera. „Žmogaus širdyje yra daug genų, kurie tiesiog nėra išreikšti kitų rūšių širdyse.
Pavyzdžiui, žmonėms SGLT1 genas yra išreikštas širdyje. Tačiau nežmoginiams primatams, žiurkėms ir pelėms jis išreiškiamas tik inkstuose. Įrodyta, kad dvigubi SGLT1 ir SGLT2 inhibitoriai sumažina širdies nepakankamumą, nors tikslus jo vaidmuo širdyje tebėra paslaptis, sako Ruiz-Orera. Tačiau kadangi tai nėra išreikšta kitų gyvūnų širdyse, tyrėjai negalės daug sužinoti, išbandydami tokius gydymo būdus šiuose modeliuose.
„Tai pabrėžia, kaip svarbu atsižvelgti į evoliucinį kontekstą atliekant medicininius tyrimus“, – priduria jis.