YAP/TAZ sąveika gali sukelti atsparumą priešnavikiniam vaistui indisulamui

YAP/TAZ sąveika gali sukelti atsparumą priešnavikiniam vaistui indisulamui

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Sveiko žmogaus organizme audinių augimą ir vystymąsi koordinuoja daugybė skirtingų mechanizmų. Mūsų kūne šie mechanizmai reguliuoja sveiką ląstelių augimą, riboja jų dydį ir skaičių bei kontroliuoja ląstelių mirties laiką per apoptozę. Tačiau kai šie reguliavimo būdai pakeičiami arba nutrūksta, ląstelių augimas ir dauginimasis gali padidėti daugiau nei yra saugu ir tai gali sukelti vėžį.

Vienas iš svarbiausių ląstelių augimo reguliavimo mechanizmų yra Hippo signalizacijos kelias. Šis kelias reguliuoja kelių genų, kurie kontroliuoja ląstelių proliferaciją ir apoptozę, ekspresiją per transkripcijos koaktyvatorius YAP / TAZ. Šio kelio reguliavimo sutrikimas dažniausiai pastebimas esant kelioms skirtingoms vėžio formoms, įskaitant galvos ir kaklo plokščiųjų ląstelių karcinomą (HNSCC).

Vienas daug žadantis vaistas nuo naviko yra indisulamas, ląstelių ciklo inhibitorius, kuris slopina ląstelių proliferacijos genų ekspresiją ir sukelia nenormalų mRNR susijungimą, skaidydamas RNR surišantį baltymą (RBM39), sukeliantį ląstelių mirtį. Jis pasirodė perspektyvus tiek ląstelių kultūrose, tiek tyrimuose su gyvūnais. Tačiau klinikiniai tyrimai parodė mažiau aiškių rezultatų. Hirosimos universiteto ligoninės mokslininkai tiria šio atsparumo indisulamui priežastis.

„Klinikiniai indisulamo tyrimai neparodė gero atsako pacientams, sergantiems kietu vėžiu, tačiau atsparumo mechanizmas nebuvo išspręstas. Pasidomėjau, ar YAP/RBM39 sąveika gali būti susijusi su indisulamo atsparumo mechanizmu”, – sakė Toshinori Ando, ​​vyresnysis dėstytojas. Burnos klinikinių tyrimų centras, Hirosimos universitetinė ligoninė.

Tiesą sakant, jie nustatė, kad „YAP sąveikauja su RBM39 ir suteikia atsparumą indisulamui, kuris yra esminė kliūtis, kurią reikia išspręsti ateityje naudojant klinikinį indisulamo naudojimą“, – sakė Ando. Jų tyrimas buvo paskelbtas liepos 15 d Onkogenezė.

Signalizacijos kelias yra cheminių reakcijų, kurias suaktyvina signalas, dažnai aplinkos, serija. Prasidėjus kiekviena kelio reakcija aktyvuojama nuosekliai ir baigiasi tam tikros ląstelės funkcijos aktyvavimu arba inaktyvavimu. Tai leidžia organizmui reaguoti į konkrečių cheminių medžiagų, tokių kaip hormonai, buvimą ar nebuvimą, aktyvuojant arba išjungiant tam tikrų genų transkripciją, priklausomai nuo to, ko ląstelei tuo metu reikia. Hippo signalizacijos kelias yra kritinis kelias, galintis išjungti genų, kurie kontroliuoja ląstelių proliferaciją, transkripciją inaktyvuojant YAP / TAZ.

Priešnavikinis vaistas indisulamas veikia skaidydamas RBM39, baltymą, kuris jungiasi su transkripcijos faktoriais, o tai sustiprina transkripciją, taip pat reguliuoja mRNR susijungimą, kuris yra neatsiejamas nuo genų transkripcijos proceso. Degraduodamas RBM39, indisulamas trukdo normaliai RBM39 funkcijai, sukeldamas susiliejimo pokyčius, dėl kurių miršta ląstelės, taip sumažinant ląstelių proliferaciją, dėl kurios gali susidaryti navikas.

Hirosimos universiteto mokslininkai sutelkė dėmesį į reakcijas branduolyje tarp YAP / TAZ transkripcijos koaktyvatorių ir RBM39, kad suprastų, kas tiksliai vyksta tarp jų. Jie taip pat ištyrė, kas atsitinka, kai pridedamas indisulamas, kad nustatytų, kas sukėlė atsparumą vaistui nuo naviko.

Naudodama proteomų analizę, grupė nustatė RBM39 sąveiką su YAP / TAZ. Jie taip pat rado įrodymų, kad tai skatina YAP / TAZ transkripcijos veiklą. Pridėjus indisulamo, jis inaktyvavo židinio adhezijos kinazę (FAK), fermentą, kuris yra labai svarbus ląstelių išlikimui ir kuris sukėlė RBM39 degradaciją, taip sustabdant ląstelių proliferacijos genų transkripciją.

Įdomu tai, kad jie atrado, kad atsparumo indisulam šaknis buvo YAP / TAZ aktyvavimas. Kai jis buvo aktyvuotas, jis sulėtino indisulamo gebėjimą sukelti RBM39 skilimą ir vėl suaktyvino FAK, taip sumažindamas vaisto veiksmingumą. YAP / TAZ aktyvinimas suteikė atsparumą tiek in vivo, tiek ląstelių kultūrose, tiek in vitro pelėms.

„Šiame tyrime RBM39 nustatėme kaip naują YAP/TAZ sąveiką branduolyje. Pažymėtina, kad parodėme, kad YAP/TAZ sąveikauja su RBM39, kad suteiktų atsparumą indisulamui. Mūsų išvados iššifruoja indisulamo atsparumo mechanizmą, kuris gali padėti vystytis. naujas terapinis metodas pacientams, sergantiems solidžiu vėžiu, įskaitant HNSCC“, – sakė Ando.

Ateityje jų tyrimai bus sutelkti į „tolimesnį RBM39 ir YAP sąveikos mechanizmą, tokiu būdu sukuriant naują vaistą, skirtą pacientams, sergantiems kietu vėžiu, įskaitant HNSCC“, – sakė Ando.

Papildomi tyrimo dalyviai yra Nanako Kataoka, Tomoaki Shintani ir Mikihito Kajiya iš Hirosimos universiteto ligoninės Burnos klinikinių tyrimų centro; Kento Okamoto, Yume Ueda ir Souichi Yanamoto iš Burnos onkologijos katedros, Biomedicinos ir sveikatos mokslų aukštosios mokyklos, Hirosimos universiteto; ir Mutsumi Miyauchi iš Hirosimos universiteto Biomedicinos ir sveikatos mokslų aukštosios mokyklos Burnos ir žandikaulių patobiologijos katedros.