Penno vadovaujama komanda atskleidė, kaip hidralazinas, vienas seniausių pasaulyje kraujospūdį mažinančių vaistų ir pagrindinis preeklampsijos gydymo būdas, veikia molekuliniu lygmeniu. Tai darydami jie padarė nuostabų atradimą – tai taip pat gali sustabdyti agresyvių smegenų auglių augimą.
Per pastaruosius 70 metų hidralazinas buvo nepakeičiama medicinos priemonė – pirmoji gynybos linija nuo gyvybei pavojingo aukšto kraujospūdžio, ypač nėštumo metu. Tačiau nepaisant esminio vaidmens, esminė paslaptis išliko: niekas jos nežino „veikimo mechanizmas”– iš esmės tai, kaip jis veikia molekuliniu lygiu, o tai leidžia pagerinti veiksmingumą, saugumą ir tai, ką jis gali gydyti.
„Hidralazinas yra vienas iš ankstyviausių kada nors sukurtų kraujagysles plečiančių vaistų ir vis dar yra pirmos eilės preeklampsijos – hipertenzinio sutrikimo, dėl kurio pasaulyje miršta 5–15 % motinų mirčių, gydymas.” sako Kyosuke Shishikura, gydytojas mokslininkas iš Pensilvanijos universiteto. „Tai atėjo iš „iki tikslinio“ vaistų atradimo eros, kai mokslininkai pirmiausia rėmėsi tuo, ką matė pacientams, o tik vėliau bandė paaiškinti, kokia biologija yra už tai.”
Dabar Shishikura, jo Penn Megan Matthews patarėjas doktorantūroje, ir bendradarbiai išsprendė šį ilgalaikį galvosūkį.
Savo darbe, paskelbtame m Mokslo pažangakomanda atskleidė hidralazino veikimo metodą ir taip atskleidė netikėtą biologinį ryšį tarp hipertenzinių sutrikimų ir smegenų vėžio. Išvadose pabrėžiama, kaip seniai nustatytas gydymas gali atskleisti naują terapinį potencialą ir padėti sukurti saugesnius, veiksmingesnius vaistus nuo motinos sveikatos ir smegenų vėžio.
„Preeklampsija paveikė mano šeimos moterų kartas ir toliau neproporcingai paveikia juodaodes motinas JAV,” Matthewsas sako. „Supratimas, kaip hidralazinas veikia molekuliniu lygmeniu, yra kelias į saugesnį, selektyvesnį su nėštumu susijusios hipertenzijos gydymą, o tai gali pagerinti pacientų, kuriems gresia didžiausia rizika, rezultatus.”
Hidralazinas blokuoja deguonį jautrų fermentą
Komanda nustatė, kad hidralazinas blokuoja deguonį jautrų fermentą, vadinamą 2-aminoetanetiolio dioksigenaze (ADO) – molekulinį jungiklį, kuris nurodo kraujagyslėms, kada reikia sugriežtinti.
„ADO yra tarsi pavojaus varpas, kuris suskamba tuo metu, kai pradeda kristi deguonis,” Matthewsas sako. „Daugumai organizmo sistemų reikia laiko; jie turi kopijuoti DNR, gaminti RNR ir kurti naujus baltymus. ADO visa tai praleidžia. Jis perjungia biocheminį jungiklį per kelias sekundes.”
Hidralazinas veikia prisijungdamas ir blokuodamas ADO, o tai reiškia, kad tai veiksmingai „nutildo” kad deguonies signalizacija. Kai fermentas buvo nutildytas, signaliniai baltymai, kuriuos jis paprastai skaido, vadinami G-baltymų signalizacijos (RGS) reguliatoriais, išliko stabilūs.
RGS baltymų kaupimasis, sako Shishikura, liepia kraujagyslėms nustoti susiaurėti ir veiksmingai panaikinti „suspausti” signalas. Tai sumažina tarpląstelinį kalcio kiekį, kurį jis vadina „pagrindinis kraujagyslių įtampos reguliatorius.” Sumažėjus kalcio kiekiui, kraujagyslių sienelių lygieji raumenys atsipalaiduoja, todėl išsiplečia kraujagyslės ir sumažėja kraujospūdis.
Nuo preeklampsijos iki smegenų vėžio: dažnas tikslas
Prieš šį tyrimą vėžio tyrinėtojai ir gydytojai pradėjo įtarti, kad ADO yra svarbus glioblastomai, kur navikai dažnai turi išgyventi labai mažai deguonies turinčiose kišenėse, aiškina Shishikura. Padidėjęs ADO ir jo medžiagų apykaitos produktų lygis buvo susijęs su agresyvesne liga, o tai rodo, kad šio fermento išjungimas gali būti galinga strategija, tačiau niekas neturėjo gero inhibitoriaus, kuris galėtų išbandyti šią idėją.
Siekdama išsiaiškinti, ar hidralazinas yra varžovas, Shishikura glaudžiai bendradarbiavo su Teksaso universiteto struktūriniais biochemikais, kurie naudojo rentgeno kristalografiją, didelės raiškos vaizdo gavimo techniką, kad vizualizuotų hidralaziną, susietą su ADO metalo centru, ir su Floridos universiteto neurologais, kurie išbandė vaisto poveikį smegenų vėžio ląstelėse.
Jie nustatė, kad ADO kelias, reguliuojantis kraujagyslių susitraukimą, taip pat padeda naviko ląstelėms išgyventi mažai deguonies turinčioje aplinkoje. Skirtingai nuo chemoterapijos, kurios tikslas – sunaikinti visas ląsteles, hidralazinas sutrikdė deguonies jutimo kilpą, sukeldamas ląstelių „senėjimas,” arba ramybės, nesidalijanti glioblastomos ląstelių būsena, veiksmingai stabdanti augimą, nesukeliant tolesnio uždegimo ar atsparumo.
Atlaisvinkite kitų gyvybę gelbstinčių gydymo būdų potencialą
Tyrėjai teigia, kad kitas žingsnis yra toliau plėtoti chemiją, sukuriant naujus ADO inhibitorius, kurie yra labiau specifiniai audiniams ir geriau peržengia kraujo ir smegenų barjero silpnąsias vietas arba išnaudoja jo silpnąsias vietas, kad jie stipriai atsitrenktų į naviko audinį ir tausotų likusį kūną.
Matthewsas taip pat stengiasi tęsti naujos kartos medicininių sprendimų kūrimą, atskleisdamas kliniškai patikrintų, seniai žinomų gydymo būdų mechaniką.
„Retas atvejis, kai senas vaistas nuo širdies ir kraujagyslių sistemos išmoko mus kažko naujo apie smegenis,” Matthews sako, „bet kaip tik to ir tikimės rasti daugiau – neįprastų nuorodų, galinčių reikšti naujus sprendimus.”