Vėžio ląstelės retai kada pradeda veikti slaptai. Priešingai, jie praneša apie savo buvimą imuninei sistemai pasodindami raudonas chemines vėliavėles tiesiai ant savo membranų. Gavus įspėjimą, organizmo apsauga gali įsiveržti, sunaikindama nesąžiningas ląsteles, kol jos dar nepadarys daug žalos. Šios ankstyvojo įspėjimo sistemos pagrindas yra lipidai, riebalų junginiai, kuriuos vėžio biologai anksčiau laikė kuro šaltiniu besivystantiems navikams.
Tačiau dabar tyrimas, paskelbtas m Gamta rodo, kad vienas konkretus lipidų tipas iš tikrųjų yra labai svarbus vėžio imuniniam vengimui – tiek, kad kai kurios vėžio ląstelės negali daugintis be jo.
Išvados patvirtina ilgalaikius įtarimus, kad šis lipidas ne tik yra pagrindinis vėžio biologijos veikėjas (taigi ir pagrindinis vaistų taikinys), bet ir parodo, kad esami FDA patvirtinti vaistai, skirti lipidų gamybai sustabdyti, gali paskatinti imuninę sistemą nuo vėžio.
„Vėžinės ląstelės keičia šio lipido metabolizmą, o tai savo ruožtu iškraipo „suvalgyk mane“ signalus, kuriuos paprastai gamina piktybinės ląstelės“, – sako pirmasis autorius Mariluz Soula, buvęs Kivanç Birsoy laboratorijos absolventas, o dabar mokslininkas Lime. Terapija. „Tai rodo labai skirtingą lipidų vaidmens vėžio augimui vaizdą.”
Paslaptingas ryšys tarp lipidų ir vėžio
Mokslininkai jau seniai žinojo, kad vėžinės ląstelės keičia lipidų apykaitą, tačiau paprastai buvo manoma, kad vėžinės ląstelės pasisavina šiuos lipidus, kad gautų energiją, o riebalų molekules padeda augliui augti ir plisti toli už sveikų ląstelių.
„Iš literatūros žinojome, kad padidėjęs lipidų kiekis koreliuoja su vėžio augimo ir metastazių sunkumu, tačiau buvo neaišku, kaip“, – sako Soula. Birsoy laboratorija kartu su Gabriel D. Victoria laboratorija nusprendė atsakyti į šį klausimą, patikrindama šiame procese dalyvaujančius genus.
Tada jie į peles su imunine sistema ir be jos implantavo vėžinių ląstelių, kurių kiekvienai trūksta kito geno, seriją – taip paaiškėjo, be kurių lipidų vėžys negali gyventi.
Rezultatas: vadinamieji „sfingolipidai”. Dešimtojo dešimtmečio pabaigoje vokiečių chemiko Johano Ludwigo Wilhelmo Thudichumo atrasti sfingolipidai buvo pavadinti mįslingo graikų istorijos sfinkso vardu dėl savo mįslingos struktūros ir funkcijos.
Po dviejų šimtmečių sfingolipidai yra mažiau paslaptis. „Mes žinome, kad sfingolipidai iš tikrųjų nėra naudojami energijai”, – sako Soula. „Jie daugiausia yra ląstelės membranoje, kad sukurtų pastolius signaliniams baltymams.”
Šis atradimas iškėlė intriguojančią galimybę. Ar lipidų apykaita vėžio ląstelėse buvo tik alkanų ląstelių, bandančių suvartoti daugiau energijos, istorija? O gal tai buvo pagrindinė vėžio ląstelių pastangų subtiliai manipuliuoti ląstelių signalizavimu ir apeiti imuninę sistemą dalis?
Naujos gydymo strategijos link
Norėdami patikrinti, kaip sfingolipidai skatina vėžio augimą, komanda kreipėsi į FDA patvirtintą vaistą, naudojamą Gošė ligai gydyti – genetiniam sutrikimui, kuriam būdingas sutrikęs gebėjimas skaidyti lipidus. Vaistas iš esmės blokuoja glikosfingolipidų sintezę, ir komanda nustatė, kad tai sutrikdė naviko augimą kasos, plaučių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio modeliuose.
Jie taip pat nustatė, kad mažėjantys glikosfingolipidai neleido susidaryti „lipidų nanodomenams“, kurie sujungia signalizuojančias molekules ant membranos, paveikdami ląstelės paviršiaus receptorius ląstelės paviršiuje taip, kad jie tapo jautresni imuniniam atsakui.
Šie atradimai rodo, kad vėžio ląstelės kaupia glikosfingolipidus, kad užgožtų uždegiminius signalus, ir kad sutrikus glikosfingolipidų gamybai vėžio ląstelės gali būti pažeidžiamos imuninei sistemai.
„Visi galvojo apie padidėjusį lipidų kiekį kaip energijos šaltinį vėžio ląstelėms, – sako Soula. „Mes atradome, kad tai kur kas daugiau niuansų. Lipidai yra ne tik kuras, bet ir vėžio ląstelių apsaugos mechanizmas, kuris moduliuoja jų bendravimą su imunine sistema.”
Būsimas darbas nustatys, ar tai galioja daugeliui vėžio formų. Grupė išbandė įvairius tipus, tačiau nustatė, kad šis mechanizmas veikia nuo KRAS priklausomų vėžio formų (taip pavadinta dėl mutavusio onkogeno, kuris juos skatina).
Vis dėlto pradiniai rezultatai gali turėti reikšmingą klinikinį poveikį, atsižvelgiant į daugelio nuo KRAS priklausomų vėžio formų, tokių kaip kasos vėžys, agresyvumą. Remdamasi savo išvadomis, komanda teigia, kad vaistų ir mitybos intervencijos, kurios stabdo sfingolipidų gamybą, gali padėti padidinti esamų imunoterapijų veiksmingumą.
„Dietos gali turėti įtakos daugeliui vėžio biologijos aspektų”, – sako Birsoy. „Manome, kad mitybos lipidų moduliavimas gali būti įdomus būdas nukreipti vėžio ląstelių gebėjimą išvengti imuninių ląstelių.