Du papildomi Tel Avivo universiteto Medicinos ir sveikatos mokslų fakulteto tyrimai, bendradarbiaujant su Europos onkologijos institutu Milane, nuodugniai ištyrė ląstelių, turinčių nenormalų chromosomų skaičių, vadinamų aneuploidinėmis ląstelėmis, savybes ir nustatė, kad gali paskatinti naujus vėžio gydymo būdus.
Pasak mokslininkų, „Didžioji dalis vėžinių ląstelių yra aneuploidinės, ir šis bruožas išskiria jas nuo sveikų ląstelių. Mūsų darbe pagrindinis dėmesys skiriamas aneuploidinių ląstelių pažeidžiamumui, siekiant skatinti naujas vėžinių navikų pašalinimo strategijas. mes nustatėme, kad aneuploidija padidina vėžio ląstelių jautrumą tam tikrų tipų priešvėžiniams vaistams.
Tyrimams vadovavo prof. Uri Ben-David ir doktorantė Johanna Zerbib iš Tel Avivo universiteto Medicinos ir sveikatos mokslų fakulteto Žmogaus molekulinės genetikos ir biochemijos katedros, bendradarbiaudami su profesoriumi Stefano Santaguida ir doktorante Marica Rosaria Ippolito. iš Milano universiteto Italijoje, kartu su abiejų laboratorijų mokslininkais. Papildomi bendradarbiai buvo Izraelio, Italijos, JAV ir Vokietijos tyrimų grupės.
Žurnaluose buvo paskelbti du tyrimais pagrįsti straipsniai Vėžio atradimas ir Gamtos komunikacijos.
Prof. Ben-David paaiškino: „Sveiko žmogaus ląstelės branduolyje yra 23 poros chromosomų – pusė iš tėvo ir pusė iš motinos, iš viso 46. Viena iš vėžinių ląstelių savybių, išskiriančių jas nuo sveikų. ląstelės yra nenormalus chromosomų skaičius, atsirandantis dėl netinkamo ląstelių dalijimosi – reiškinio, žinomo kaip aneuploidija. Manome, kad jei galime nustatyti konkrečius aneuploidinių ląstelių pažeidžiamumus, galime skatinti naujus vėžio gydymo būdus, kurie būtų nukreipti į šiuos trūkumus ir nepakenktų sveikoms ląstelėms. .
„Prieš maždaug trejus metus žurnale paskelbėme išsamų tyrimą Gamtakuriame suskirstėme apie 2000 piktybinių ląstelių iš įvairių vėžio tipų pagal jų aneuploidijos lygį ir ištyrėme, kaip jos reaguoja į įvairius esamus gydymo būdus. Tame tyrime radome naujų aneuploidinių ląstelių pažeidžiamumo, tačiau tyrimas turėjo apribojimą: kadangi ląstelės buvo iš skirtingų vėžio tipų, buvo sunku atskirti pačios aneuploidijos poveikį nuo kitų genetinių navikų skirtumų poveikio. “
Todėl mokslininkai nusprendė atlikti naują tyrimą, naudodami žmogaus ląstelių kultūras, kurios yra genetiškai identiškos (ty gautos iš to paties individo). Mokslininkai į kultūras pridėjo medžiagos, kuri sutrikdo chromosomų atsiskyrimą, todėl kai kurios iš jų tampa aneuploidinėmis. Kadangi ląstelės buvo genetiškai identiškos, vienintelis skirtumas tarp jų po procedūros buvo aneuploidijos lygis, ty chromosomų skaičius.
Siekiant nuodugniai ištirti aneuploidijos poveikį, ląstelėms buvo atlikti įvairūs apibūdinimo procesai: DNR ir RNR sekos nustatymas, visų ląstelių baltymų lygis, atsakas į 6000 skirtingų vaistų įvertinimas, taip pat procesas, žinomas kaip CRISPR atranka. pažeidžiant kiekvieną genomo geną, kad būtų galima nustatyti genus, kurie yra būtini ląstelėse.
Tyrėjai pažymėjo: „Tokiu būdu buvo sukurta plati ir unikali aneuploidinių ląstelių charakteristikų duomenų bazė, kuri gali būti pagrindas būsimiems tyrimams, taip pat kuriant biologinius žymenis, prognozuojančius vėžiu sergančių pacientų reakciją į konkrečius vaistus ir gydymas“.
Atliekant išsamų tyrimą, buvo pastebėtas mechanizmas, vadinamas MAPK (mitogeno aktyvuota baltymų kinazė), kuris yra ypač svarbus aneuploidinių ląstelių DNR pažeidimams atkurti. Tyrimas taip pat parodė, kad šis mechanizmas yra svarbus įvairių tipų aneuploidinėms ląstelėms, įskaitant vėžines ląsteles kultūrose ir žmogaus navikuose.
Prof. Ben-David sakė: „Mes nustatėme, kad aneuploidinės vėžio ląstelės padidina DNR atkūrimo mechanizmų aktyvumą dėl didelio DNR pažeidimo kiekio; ir mes atradome mechanizmą, kuris leistų mums išnaudoti šią savybę ir nukreipti šias vėžines ląsteles. “
Norėdami patikrinti savo hipotezę, mokslininkai sutrikdė MAPK kelią ląstelėse ir ištyrė jų jautrumą chemoterapijai. Išvados buvo daug žadančios: aneuploidinės ląstelės, kuriose šis mechanizmas buvo sutrikdytas, buvo daug jautresnės chemoterapijai (kuri sukelia DNR pažeidimus), palyginti su ląstelėmis, turinčiomis normalų chromosomų skaičių.
Tada mokslininkai siekė nustatyti, ar yra ryšys tarp šio kelio ir vėžiu sergančių pacientų klinikinio atsako į chemoterapinį gydymą. Šiuo tikslu jie rėmėsi klinikinio gydymo ir eksperimentų duomenimis, kai pelėms buvo implantuojami žmogaus augliai, o rezultatai buvo aiškūs: kuo didesnis aneuploidinių navikų kelio aktyvumas, tuo didesnis jų atsparumas chemoterapijai.
Išsamus aneuploidinių ląstelių apibūdinimas taip pat atskleidė dar vieną reikšmingą atradimą: šiose ląstelėse, kuriose yra daugiau chromosomų nei normaliose ląstelėse, taip pat būtinai yra didesnis DNR kiekis, dėl kurio susidaro perteklinė RNR ir baltymų gamyba. Ląstelė, siekdama kompensuoti šią perprodukciją, bando nutildyti ir suardyti RNR ir baltymų perteklių.
Johanna Zerbib pažymėjo: „Mes radome dar vieną aneuploidinių ląstelių pažeidžiamumą, remiantis mūsų hipoteze, kad šios ląstelės yra jautresnės esamiems vaistams, kurie slopina baltymų skaidymą. Norėdami patvirtinti šią hipotezę, ląstelių kultūras paveikėme tokius vaistus ir išanalizavome klinikinius pacientų duomenis. gydomas vaistu, kuris slopina baltymų skaidymą ląstelėse. Rezultatai patvirtino hipotezę – aneuploidija padidina vėžinių ląstelių jautrumą šiems vaistams.
Prof. Ben-David padarė išvadą: „Mūsų tyrime mes nustatėme du reikšmingus pažeidžiamumus, apibūdinančius aneuploidines ląsteles – ląsteles su chromosomų pakitimais, kurios dažniausiai aptinkamos vėžio ląstelėse. Pirmasis yra mechanizmas, būtinas DNR pažeidimui atstatyti, kai pažeidimas žymiai padidina jautrumą. aneuploidinių ląstelių perkėlimas į chemoterapiją, antrasis – padidėjęs RNR ir baltymų perteklius, kuris, be kita ko, gali būti nukreiptas naudojant jau klinikoje naudojamus inhibitorius.
„Mes taip pat sukūrėme išsamią aneuploidinių ląstelių charakteristikų duomenų bazę, kuri gali padėti prognozuoti vėžiu sergančių pacientų reakciją į įvairius vaistus ir gydymą. Manome, kad mūsų tyrimų rezultatai ateinančiais metais bus naudingi daugeliui mokslininkų, onkologų ir pacientų.”