Yra žinoma, kad periferiniai aferentiniai neuronai – nervai, siunčiantys signalus iš visų kūno vietų į centrinę nervų sistemą (smegenis ir nugaros smegenis) – infiltruojasi ir auga piktybiniuose kaulų navikuose, vadinamuose osteosarkomomis, kuriuos dažnai lydi stiprus skausmas.
Tyrime, paskelbtame m Nacionalinės mokslų akademijos darbaidaugiacentrė tyrimų grupė, vadovaujama Johns Hopkins Medicine, praneša, kad du analgetikai – bupivakainas ir rimegepantas, naudojami šių neuronų susidarymui ir funkcionavimui slopinti, ne tik malšina su naviku susijusį skausmą laboratorinėms pelėms, bet ir sulėtina nekontroliuojamą vėžio augimą.
„Mūsų išvados rodo, kad šie du vaistai, jau patvirtinti JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA), skirti malšinti nervų skausmą (bupivakainas) ir migreną (rimegepantas), vieną dieną gali būti panaudoti kaip priešnavikinis gydymas“, – sako tyrimo vadovė Sowmya Ramesh, Johno universiteto medicinos mokslų daktarė, patologijos mokslų daktarė.
„Taip yra todėl, kad mūsų tyrimas rodo, kad šie vaistai veikia tris baltymus: su kalcitonino genu susijusį peptidą (CGRP), triptomiozino receptorių kinazę-A (TrkA) ir nervų augimo faktorių (NGF), slopindami jų signalų perdavimą iš neurono į naviką ir neleisdami jiems stimuliuoti inervacijos (nervų aprūpinimo) ir kraujagyslių angiogenezės (kraujo kraujagyslių susidarymo).
„Vėliau savo tyrime pamatėme, kad šių dviejų vaistų vartojimas pelėms, turinčioms į osteosarkomą panašius navikus, ne tik slopina nervų ir kraujagyslių formavimąsi navikuose, bet ir stabdo vėžio augimą bei plitimą“, – sako ji. „Tikimės, kad ši išvada vieną dieną gali tapti žmogaus osteosarkomų gydymu.
Ironiška, kad apriboti TrkA ir NGF signalizacijos poveikį yra priešingas ankstesnių trijų baltymų tyrimų, kuriuos atliko Johns Hopkins Medicine James Laboratory, grupė, vadovaujanti dabartiniam tyrimui, tikslas.
„Ankstesniame savo darbe parodėme su pelėmis, kad periferinių neuronų NGF-TrkA signalizacija, kuri padidina jutimo nervų ir kraujagyslių dygimą kauluose, yra labai svarbus lūžių taisymui, todėl buvo siekiama padidinti šių baltymų kiekį“, – sako laboratorijos vadovas ir vyresnysis tyrimo autorius Aaronas Jamesas, MD, medicinos mokslų daktaras, Johno Hoppkino universiteto medicinos patologijos mokyklos profesorius.
„Dabar mes norime apriboti šį periferinio nervo signalizavimą, kad būtų išvengta inervacijos ir angiogenezės osteosarkomose, o savo ruožtu sumažintume arba sustabdytume naviko augimą ir plitimą.
Pradinis žingsnis PNAS Tyrimas apibrėžė, kaip jutimo neuronai padeda reguliuoti osteosarkomų augimą ir plitimą. Norėdami tai padaryti, mokslininkai naudojo peles, turinčias į osteosarkomą panašius navikus, kurie buvo genetiškai modifikuoti, kad slopintų TrkA signalizacijos aktyvumą.
„Mes nustatėme, kad pelėms, kurių NGF-TrkA signalizacija buvo slopinama, nervų augimas buvo žymiai mažesnis“, – aiškina Rameshas. „Be to, daugelis pelių, kurios slopina TrkA, parodė lėtesnį bendrą naviko augimą ir plitimą bei ilgesnį išgyvenimą.”
Pasak tyrimo bendro autoriaus Qizhi Qin, daktaro, Jameso laboratorijos doktorantūros, mokslininkai taip pat nustatė, kad TrkA aktyvumo slopinimas sumažino su naviku susijusių makrofagų skaičių.
„Šie baltieji kraujo kūneliai, dažnai aptinkami osteosarkomose, gali skatinti naviko augimą, angiogenezę ir vėžio metastazes (išplitimą į kitas kūno dalis), nes slopina imuninės sistemos gebėjimą kovoti su navikais ir sukeldami atsparumą chemoterapiniams vaistams”, – aiškina ji.
Toliau mokslininkai ištyrė žmogaus osteosarkomų audinius ir nustatė, kad jie visi parodė NGF-TrkA surišimo poveikį, ty numatomą padidėjusį nervų ir kraujagyslių augimą.
„Tai rodo, kad žmogaus osteosarkomose tai, kas buvo pastebėta pelių navikuose – NGF-TrkA signalizacija, dėl kurios padidėja inervacija ir angiogenezė – taip pat sukelia naviko augimą ir plitimą bei sarkomos sukeltą nervų skausmą“, – sako Jamesas.
Taip pat buvo tiriami nugaros šaknies gangliono (DRG) neuronų – nervų išilgai nugaros smegenų, kurie yra labai svarbūs perduodant signalus iš periferinių nervų į centrinę nervų sistemą – mėginiai iš žmonių, turinčių ir be navikų. Atlikę pakartotinę analizę, mokslininkai nustatė ir CGRP aktyvumą, ir uždegimą DRG neuronuose, paimtuose iš pacientų, kurie pranešė apie su naviku susijusį skausmą.
Nustačius, kad žmogaus osteosarkomos augimas ir plitimas bei su osteosarkoma susijęs skausmas yra susiję su CGRP sukeltu NGF-TrkA signalizacijos aktyvumu, mokslininkai susimąstė, ar CGRP blokavimas gali ištaisyti abi problemas.
„Mūsų pelių osteosarkomos modelyje mes nustatėme, kad abu FDA patvirtinti vaistai, bupivakainas ir rimegepantas, sumažino su naviku susijusios inervacijos ir angiogenezės kiekį“, – sako Rameshas.
Dabar, kai jie įrodė, kad periferiniai jutimo nervai yra susiję su osteosarkomos augimu ir plitimu, mokslininkai teigia, kad toliau bandys toliau apibrėžti mechanizmą, kuriuo neuronai reaguoja į naviką ir kaip neuronai elgiasi pagal tuos atsakus.