Vėžys neauga vakuume – kiekvienas auglys auga tam tikroje kūno mikroaplinkoje ir plinta susivėlusiu kraujagyslių ir nervų tinklu. Mokslininkai suprato, kad veiksmingiausi gydymo būdai vėžį sprendžia kontekste – atsižvelgiant į naviką ir aplink jį besiformuojančią atramą.
Dabar naujas popierius Gamta atskleidžia, kad krūties navikų jutimo nervų aktyvinimas vaidina lemiamą vaidmenį skatinant ne tik vėžio augimą, bet ir jo plitimą, vadinamą metastazėmis.
Išvados, kad jutimo neuronai išskiria neuropeptidą, kuris skatina vėžio augimą ir plinta per anksčiau nežinomą neuro-vėžio skersinį pokalbį, rodo, kad taikymasis šiuo keliu gali padėti sustabdyti krūties vėžio progresavimą. Tyrimas taip pat nustatė, kad FDA patvirtintas vaistas, paprastai naudojamas pykinimui gydyti, gali užkirsti kelią metastazėms šiais atvejais.
„Neuronų hiperaktyvacija buvo pastebėta auglių, augančių smegenyse, atveju, tačiau tai pirmas kartas, kai tai matome esant epiteliniam navikui, pavyzdžiui, krūties vėžiui“, – sako Sohail Tavazoie laboratorijos doktorantė Veena Padmanaban ir pagrindinė knygos autorė. studija.
„Tai įdomus atradimas – niekas anksčiau nematė, kad periferiniai nervai išskiria signalą, kad sustiprintų metastazes.”
Traukia vėžiui nervus
Mokslininkai jau seniai žinojo, kad yra ryšys tarp vėžio ląstelių ir nervų sistemos. Kietieji navikai išskiria baltymus, kurie pritraukia nervus į pirminę naviko vietą.
Nervų ląstelių žymenys buvo aptikti sergant galvos ir kaklo, krūties, gimdos kaklelio, stemplės, gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei kasos vėžiu, o tyrimai rodo, kad autonominės nervų sistemos nervai, reguliuojantys nevalingus procesus, tokius kaip širdies susitraukimų dažnis ir kraujospūdis, gali. padėti pradėti prostatos ir skrandžio navikus.
Ar nervų sistema skatino metastazavusią krūties vėžio – labiausiai paplitusio vėžio visame pasaulyje – progresavimą, liko paslaptis. Bet tai atrodė tikėtina. Sveikas krūties audinys yra pilnas jutimo nervų, o literatūroje yra krūties naviko inervacijos įrodymų.
„Turėjome įrodymų, kad inervacija buvo susijusi su blogesniais krūties vėžio rezultatais“, – sako Tavazoie, Leono Heso profesorius iš Rockefeller. „Ir kai pagaliau pažvelgėme į krūties vėžio navikus, atradome, kad labai metastazuojantys navikai įdarbino daug daugiau jutiminės inervacijos.”
Atsižvelgdama į šį stebėjimą, komanda naudojo pelių modelius, kad palygintų labai metastazavusių ir mažiau metastazavusių navikų inervaciją. Tada jie augino vėžio ląsteles kartu su jutimo neuronais, kad ištirtų jų poveikį krūties vėžio ląstelėms in vitro, analizavo viešai prieinamus duomenis, kad susietų nervų žymenis su metastazavusiu pasikartojimu krūties vėžiu sergantiems pacientams, o tada pašalino jutimo nervus krūties navikuose.
Rezultatai parodė, kad inervacija skatina metastazes. „Mes nustatėme, kad nervai ne tik skatina krūties vėžio ląstelių augimą – jie taip pat padeda ląstelėms geriau metastazuoti ir įsiskverbti į audinius”, – sako Tavazoie.
Vien tai buvo pagrindinė išvada, nes metastazavusios ligos vaidina didelį vaidmenį vėžio baigtyse. „Metastazės yra pagrindinė daugelio vėžio atvejų mirties priežastis – pacientai miršta, nes vėžys plinta į tolimus organus“, – sako Padamanabanas. „Rasti būdą sustabdyti metastazavusią ligą yra vienas didžiausių mūsų laikų biomedicinos iššūkių.”
Neuro-vėžio ašis
Kol komanda gilinosi, ėmė formuotis išsamesnis vaizdas. Tyrėjai nustatė, kad sustiprintą inervaciją, pastebėtą esant agresyviems navikams, lėmė SLIT2 geno ekspresija naviko kraujagyslėse, koduojančio baltymą, dalyvaujantį valdant aksonų augimą, kad būtų užmegzti nerviniai ryšiai.
Jie nustatė, kad kai nervai patenka į navikus, jie pradeda išskirti neuropeptidą, vadinamą P medžiaga, kuri skatina naviko augimą ir metastazę, sąveikaudama su vėžio ląstelių receptoriumi TACR1.
Jie taip pat nustatė, kad dėl šios sąveikos kai kurios vėžio ląstelės miršta ir išskiria vienos grandinės RNR, kurios suriša RNR jutimo receptorius vėžio ląstelėse, kad suaktyvintų metastazinius genus, kurie varo likusias ląsteles į priekį.
„Buvo pranešta, kad nervai gali fiziškai sąveikauti su tam tikromis vėžio ląstelėmis ir tiesiogiai jas paveikti, tačiau mes stebėjome neuropeptidų signalizacijos mechanizmą, kurio metu nervai išskiria neurotransmiterio signalą, kuris pasklinda į krūties vėžio ląsteles“, – sako Padmanabanas.
„Mes taip pat matome, kad neuropeptidas tiesiogiai veikia vėžio ląsteles, kad suaktyvintų RNR signalizacijos atsaką, o vienos grandinės RNR išskyrimas veikia šalia esančias ląsteles, kad suaktyvintų genų rinkinį. Tai buvo netikėta ir gali turėti daugiau reikšmės. vėžys“.
Išvados turi stiprią klinikinę reikšmę.
Viešai prieinami duomenys rodo, kad padidėjęs neuropeptido kiekis, skatinantis metastazes ir su šiuo neuropeptidu bei ssRNR susijusius genų parašus, yra susijęs su padidėjusiu metastaziu ir mažesniu krūties vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumu. Be to, komanda sugebėjo užkirsti kelią daugelio krūties vėžio modelių augimui ir metastazei, kai pelės buvo gydomos aprepitantu – FDA patvirtintu TACR1 antagonistu, kuris paprastai skiriamas chemoterapijos pacientams, siekiant išvengti pykinimo.
„Kadangi aprepitantas jau patvirtintas ir saugus, onkologai gali apsvarstyti klinikinius tyrimus, kad patikrintų šio vaisto poveikį vėžio progresavimui pacientams, sergantiems krūties vėžiu”, – sako Tavazoie.
Net jei aprepitantas nepasiūlo veiksmingiausio gydymo, tyrimas suteikia mokslininkams naujų terapinių tikslų ir atveria duris tikslinėms terapijoms.
„Mūsų darbas gali padėti sujungti vėžio metastazių biologijos ir neurologijos sritis, skatindamas vėžio biologus ir neurologus dirbti kartu ir pateikti kiekvienos srities įrankius.