Tyrimo rezultatai rodo, kad sudėtingi genomo variantai yra susiję su psichikos ligomis

Tyrimo rezultatai rodo, kad sudėtingi genomo variantai yra susiję su psichikos ligomis

3 milijardai bazinių porų, sudarančių žmogaus genomą – adenino ir timino bei citozino poravimosi su guaninu dėlionės detalės – tai ne tik kūno naudojimo instrukcija. Pertvarkymai tų bazinių porų tvarka yra ligų kilmės ir mūsų evoliucijos istorijos žymenys. Jie gali būti paprasti, kai kelios bazių poros keičiasi vietomis. Jie taip pat gali būti sudėtingi, pavyzdžiui, kai dešimčių tūkstančių bazinių porų ruožas apsiverčia ir trūksta kelių sekcijų.

Dabartinės moderniausios genomo nuskaitymo technologijos, vadinamos viso genomo sekos nustatymu, yra tinkamos paprastoms variacijoms rasti, tačiau jų nepakanka, kai reikia surasti sudėtingus struktūrinius variantus. Dabar naujas Stanfordo medicinos vadovaujamas tyrimas sukūrė dirbtiniu intelektu pagrįstą metodą, galintį nustatyti sudėtingus struktūrinius variantus iš viso genomo sekos duomenų.

Tyrimas, kuris buvo paskelbtas rugsėjo 30 d Ląstelėsukūrė sudėtingų struktūrinių variantų katalogą, naudodamas daugiau nei 4000 žmogaus genomų iš viso pasaulio. Šie variantai dažnai atsiranda genuose, valdančiuose smegenis, ir buvo aptikti su žmogaus evoliucija susijusiuose genomo regionuose.

Tyrėjai taip pat parodė, kad kai kurie sudėtingi struktūriniai variantai paveikė tai, kaip su smegenimis susijusių genų instrukcijos buvo nuskaitomos žmonių, kuriems buvo diagnozuota šizofrenija ar bipolinis sutrikimas, smegenyse.

„Šis darbas yra didelis žingsnis į priekį, siekiant išsiaiškinti genetinį ir molekulinį psichikos sutrikimų pagrindą ir siūlo, kad su smegenimis susijusios ligos ir apskritai sutrikimai, turintys stiprų genetinį komponentą, turėtų turėti sudėtingą struktūrinių variantų analizę“, – sakė vyresnysis autorius. studijuoja Aleksandras Urbanas, Ph.D., psichiatrijos ir elgesio mokslų bei genetikos docentas.

„Bet kokia visa genomo seka turėtų būti vykdoma naudojant šį naują algoritmą; tai leis mums rasti svarbius atsakymus iš duomenų, kurie šiuo metu yra ignoruojami.”

Urbanas ir Wing Wongas, mokslų daktaras, Stepheno R. Pierce'o šeimos Goldman Sachs mokslo ir žmogaus sveikatos profesorius bei statistikos ir biomedicininių duomenų mokslo profesorius buvo vienas iš vyresniųjų autorių.

Genomas plačiu kampu

Beveik visi iki šiol atrasti žmogaus genomo variantai yra paprasti. Tačiau naujojo algoritmo išvestis parodė, kad kiekvienas genomas taip pat turi nuo 80 iki 100 sudėtingų struktūrinių variantų.

„Ieškoti tik paprastų variantų prilygsta knygos rankraščio korektūros skaitymui ir išskirtinai tik rašybos klaidų, pakeičiančių pavienes raides, paieška“, – sakė M. Urbanas. „Jūs nepastebite žodžių, kurie yra sumaišyti, pasikartojantys arba neteisinga tvarka – galite net nepastebėti, kad dingo pusė skyriaus. Visus šiuos dalykus reikia sugauti prieš rankraštį siunčiant į spaustuvę.”

Tyrimo rezultatai rodo, kad sudėtingi genomo variantai yra susiję su psichikos ligomis

Automatizuotas sudėtingų struktūrinių variantų rekonstrukcijos algoritmas, trumpiau ARC-SV, užfiksuoja visų rūšių DNR pertvarkymus ir 95% tikslumo koeficientas ieškant sudėtingų struktūrinių variantų. Algoritmas naudoja AI modelį ir buvo apmokytas daugybės pilnų žmogaus genomų, vadinamų pangenomomis, iš įvairių protėvių žmonių.

Algoritmas rado daugiau nei 8000 skirtingų sudėtingų struktūrinių variantų, kurių ilgis svyravo nuo 200 iki 100 000 bazinių porų. Daugelis variantų buvo genomo regionuose, kurie reguliuoja smegenų vystymąsi ir funkciją. Tyrėjai atidžiau ištyrė, ar šie variantai buvo susiję su psichikos liga.

Genetika ir psichikos ligos

Gebėjimas lengvai rasti ir ištirti sudėtingus struktūrinius variantus gali padėti paaiškinti, kurie genomo pokyčiai sukelia paveldimas psichikos ligas. Tyrime buvo nagrinėjamos dvi tokios ligos – šizofrenija ir bipolinis sutrikimas. Genomo masto asociacijos tyrimai, vadinami GWAS, nustatė daugybę genomo vietų, kuriose yra rizika, kad bus diagnozuota psichikos liga. Tačiau GWAS rezultatai nepaaiškina genetinės rizikos pakankamai išsamiai, kad būtų galima ją spręsti.

„Padarėme nuostabią pažangą nustatydami psichikos ligų genetinius komponentus, tačiau vis dar kažko svarbaus trūksta“, – sakė Urbanas. „GWAS rezultatai parodo, kurioje genomo dalyje yra tam tikras su sutrikimu susijęs DNR pakitimas. Tačiau informacija iš GWAS yra šiek tiek neaiški. Tai tarsi žinojimas, kad knygos 118, 237 ir 304 puslapiuose yra klaidų. Tačiau Mes nežinome, kokios tai klaidos ir kokie žodžiai yra susiję“.

Urbanas paaiškino, kad nors GWAS rezultatai gali paskatinti tyrėjus ieškoti kažko ne taip 118 puslapyje, sudėtingų struktūrinių variantų sekos žinojimas yra panašus į geltoną žymeklį ant tikrojo 10 žodžių sakinio tame puslapyje, kuriame yra vienas išmaišytas žodis, o kitas žodis dubliuojamas.

„Tai yra būtent taip“, – sakė jis.

Tyrėjai išbandė ARC-SV algoritmo išvestį. Jie naudojo viso genomo sekas kartu su genų ekspresijos matavimais iš daugiau nei 100 pomirtinių smegenų audinių mėginių iš sveikų asmenų ir žmonių, kuriems buvo diagnozuota šizofrenija ar bipolinis sutrikimas, kad ištirtų, kokių sudėtingų struktūrinių variacijų gali atsirasti.

Variantai dažniausiai buvo šalia arba sutampa su GWAS vietomis, kurios, kaip žinoma, yra susijusios su šizofrenijos ar bipolinio sutrikimo išsivystymo rizika. Sudėtingi struktūriniai variantai taip pat paveikė netoliese esančių genų ekspresiją, pakeisdami DNR pateiktų instrukcijų rodmenis, o tai rodo, kad variantai galėjo prisidėti prie ligos.

„Sudėtingų struktūrinių variantų nustatymas ir tyrimas suteiks mums daugiau supratimo apie būdus, kaip DNR gali skirtis, ir suteiks molekulinių užuominų, kurios leis nustatyti biologinės funkcijos, sukeliančios ligą ir ligų gydymą, trajektoriją“, – sakė daktaras Bo Zhou. .D., psichiatrijos ir elgesio mokslų dėstytojas ir pirmasis tyrimo autorius.