Naujas UC Davis MIND instituto tyrimas suteikia kritinių įžvalgų apie Retto sindromą, retą genetinę būklę, kuri dažniausiai pasireiškia mergaitėms. Tyrimas atskleidžia, kaip ši būklė skirtingai veikia vyrus ir moteris, o simptomų progresavimas yra susijęs su genų atsako pokyčiais smegenų ląstelėse.
Retto sindromą sukelia MECP2 geno, esančio X chromosomoje, mutacijos. Vaikai su Rett iš pradžių rodo tipišką vystymąsi prieš prasidedant simptomams.
Simptomai labai skiriasi. Tai apima rankų funkcijos praradimą, kvėpavimo sunkumus ir traukulius, kurie turi įtakos vaiko gebėjimui kalbėti, vaikščioti ir valgyti. Rett yra rečiau paplitęs vyrams, tačiau kai jie yra paveikti, simptomai paprastai būna sunkesni ir pasireiškia anksčiau nei moterims.
Tyrimas, paskelbtas m Ryšių biologijaišanalizavo pelių patinų ir patelių smegenų žievės su MECP2 mutacija ir be jos trimis laiko momentais: prieš simptomus, pasireiškus simptomams ir vėlyvoje ligos stadijoje. Jame buvo nagrinėjama genų ekspresija 14 skirtingų ląstelių tipų.
„Susijusio su X dominuojančiu sutrikimu, tokiu kaip Rett, svarbu žinoti, kad patelės turi ne tik lengvesnius simptomus nei vyrai. Jų būklė skiriasi”, – sakė tyrimo vadovė Janine LaSalle, mikrobiologijos ir imunologijos profesorė. UC Davis Health. „Todėl svarbu ištirti Rett pelių patelių modelius. Jie labiau tinka gydymo būdo kūrimui.”
Dauguma tyrimų naudoja pelių patinų modelius Retto sindromui gydyti. Šie modeliai turi inžinerinį pagrindinių MECP2 geno elementų ištrynimą. Tai išjungia MeCP2 baltymo gamybą visose ląstelėse, nes patinai turi tik vieną X chromosomą.
Žmonėms, sergantiems Rett, tokio tipo MECP2 geno ištrynimas neegzistuoja. Visose Rett patelių ląstelėse yra MECP2 mutacija, paveldėta iš vieno iš tėvų X chromosomoje, tačiau tik pusė ląstelių ekspresuoja mutantinį geną. Tai reiškia, kad kita pusė ląstelių su laukinio tipo MECP2 kopija, paveldėta iš kito tėvo, išreiškia normalų MeCP2 baltymą.
Taigi mergaitės, sergančios Retto sindromu, smegenyse yra mozaikiškai pasiskirstę ląstelės, ekspresuojančios laukinio tipo MeCP2, ir ląstelės, ekspresuojančios mutantinį MeCP2 baltymą.
„Kai mes atskyrėme dviejų tipų ląsteles smegenyse, galėjome pastebėti, kad laukinio tipo ekspresuojančios ląstelės yra tikrai nereguliuojamos”, – sakė LaSalle.
Mozaikinės smegenys ir sūpuoklės efektas nereguliuojamuose genuose
Genų reguliavimas yra genų įjungimo ir išjungimo procesas. Nereguliuojami genai arba per daug ekspresuoja, arba per mažai, o tai reiškia, kad jie gamina daugiau ar mažiau tam tikrų funkcinių baltymų. Pelės patelės modelyje su Rett sindromu šis genų sutrikimas vyko etapais. Tyrėjai tai pavadino „sūpynės efektu“.
Autoriai ištyrė laukinio tipo ekspresuojančias mozaikinių Rett pelių patelių smegenų ląsteles. Jie nustatė genų atsako pokyčius sužadinimo neuronuose prieš prasidedant simptomams, slopinančiuose neuronuose, kai prasidėjo simptomai, o vėliau astrocituose.
„Buvo svyravimas pirmyn ir atgal, kai atrodo, kad genai bando pasiekti homeostazę arba pusiausvyrą smegenyse. Šią sūpuoklės homeostazės idėją svarbu pažvelgti laikui bėgant, simptomams progresuojant”, – sakė LaSalle.
LaSalle paaiškino, kad laukinio tipo ekspresuojančios ląstelės bando neutralizuoti mutantų ekspresuojančių ląstelių poveikį. Taip elgdamiesi jie patys tampa nereguliuojami. Laukinio tipo ląstelės pradeda ekspresuoti genus aukštyn ir žemyn. Šis reguliavimo sutrikimas iš pradžių yra blogesnis, o vėliau jis stabilizuojasi, kai Rett progresuoja.
Atraskite pusiausvyrą ligai progresuojant
Tyrimas parodė neįprastą ligos progresavimą. Galima pradėti nuo normalios kūdikystės, regreso, tada plokščiakalnio, tada vėl regreso ir galiausiai plokščiakalnio. Plokštelėjimas primena homeostazės būseną, simptomų stabilizavimąsi laikui bėgant.
„Tikėjomės, kad sutrikusių genų skaičius padidės kartu su padidėjusiais simptomais. Mūsų nuostabai, patelės iš tikrųjų turėjo daugiau nereguliuojamų genų priešsimptominėje stadijoje nei vėliau”, – sakė LaSalle.
Tyrimas taip pat parodė, kad moterys apskritai turėjo daugiau nereguliuojamų genų ir skirtingose ligos stadijose, palyginti su vyrais. Tai rodo, kad patinai ne tik patiria sunkesnę Retto versiją. Svarbu tai, kad šis tyrimas patvirtino, kad patelių pelės modelio naudojimas geriau atspindi Rett sindromą moterims.
Tyrime taip pat buvo tiriami įvairūs genų keliai. Kelias yra tarsi įvairios genų grupės paėmimas ir įtraukimas į funkcinę grupę. Jei žmogaus kūnas yra gamykla, kelias būtų komanda gamykloje. Pavyzdžiui, viena komanda išlaikytų normalų širdies ritmą. Kitas būtų miego ir pabudimo ciklas.
Tyrimas parodė ryšį tarp MECP2 mutacijos ir Alzheimerio ligos, taip pat įvairių priklausomybės būdų.
„Genomikoje mes perėjome nuo žiūrėjimo į vieną geną vienu metu prie mąstymo apie genų grupes, kurios veikia kartu keliuose. Rezultatai rodo skirtingus kelius, o tai reiškia, kad MECP2 mutacija gali turėti reikšmės ir kitoms ligoms, išskyrus Retto sindromą”, – sakė LaSalle. paaiškino.