Kalbant apie vėžio metastazes, tango reikia dviejų. Tai buvo viena iš pagrindinių naujo tyrimo, kuriam vadovavo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) mokslininkai, išvadų: TGF-beta ir RAS signalizacijos keliai veikia kartu, kad paskatintų vėžio plitimą sergant plaučių adenokarcinoma, kuri yra pagrindinė mirčių nuo vėžio priežastis. visame pasaulyje.
Pašalinkite vieną iš tų dviejų signalų ir plaučių vėžys negalės išplisti (metastazuoti) į naujas kūno dalis, rodo gyvūnų modelių rezultatai.
Tyrimas, paskelbtas rugsėjo 6 d Ląstelėrodo naujas galimybes potencialiai užkirsti kelią metastazėms, nes atnaujintas pagrindinių procesų supratimas.
„Maždaug 9 iš 10 mirčių nuo vėžio sukelia metastazės“, – sako Jun Ho Lee, Ph.D., pirmasis tyrimo autorius ir vyresniosios tyrimo autorės Joan Massagué laboratorijos doktorantas. suprasti, užkirsti kelią ir gydyti metastazes turi didelį potencialą pagerinti daugelio žmonių gyvenimą.
Pasakojimas apie du signalizacijos kelius: TGF-Beta ir RAS
TGF-beta – signalinio baltymo tipas, žinomas kaip citokinas – nėra idealus vaisto taikinys. Taip yra todėl, kad jis atlieka įvairius svarbius vaidmenis visame kūne, todėl beveik neįmanoma užblokuoti nerizikuojant didelio šalutinio poveikio.
TGF-beta paprastai atlieka svarbų vaidmenį programose, reguliuojančiose embriono vystymąsi ir sužalojimų taisymą. Tačiau šios programos taip pat suaktyvinamos vėžio ląstelėse metastazių metu, suteikdamos kitaip nejudrioms ląstelėms galimybę keliauti ir įsiveržti į audinius.
Tačiau šiuo atveju metastazės taip pat reikalauja įvesties iš RAS kelio, nustatė mokslininkai.
Įprastas RAS vaidmuo yra perduoti signalus iš ląstelės išorės į ląstelės branduolį, kur jis aktyvuoja genus, kurie kontroliuoja ląstelių augimą, dalijimąsi ir diferenciaciją.
Čia mokslininkai nustatė, kad transkripcijos faktorius (baltymas, specifiškai reguliuojantis tam tikrų genų aktyvumą), kurį kontroliuoja RAS, vaidina svarbų vaidmenį metastazėse. Jis žinomas kaip RAS atsako elementą surišantis baltymas 1 (RREB1).
Jie nustatė, kad RREB1 bendradarbiauja su signalizacijos kompleksu, vadinamu SMAD4, kurį valdo TGF-beta. O RREB1 slopinimas išjungė metastazinį procesą pelių modeliuose, o tai rodo, kad tai gali būti potencialus naujas vaistų taikinys – tiek sergant plaučių vėžiu, tiek su susijusiomis ligomis, tokiomis kaip plaučių fibrozė.
Kodėl kontekstas yra labai svarbus TGF-Beta vaidmeniui vėžio metastazėse?
Tyrimas apjungia dvi ilgalaikes Massagué laboratorijos tyrimų sritis: TGF-beta signalizaciją ir metastazes.
Dr. Massagué, kuris yra Sloan Kettering instituto direktorius ir MSK vyriausiasis mokslinis pareigūnas, yra žinomas dėl savo novatoriško darbo, kuris atskleidė augimo faktoriaus beta (TGF-beta) signalizacijos transformavimo veikimo mechanizmą.
TGF-beta baltymų šeima atlieka pagrindinį vaidmenį daugelio skirtingų ląstelių tipų proliferacijoje ir diferenciacijoje, kontroliuojant audinių formavimąsi ir regeneraciją nuo embriono gyvenimo iki pilnametystės.
„Žinome, kad TGF-beta kelias skatina sužalojimų taisymą ir slopina auglių susidarymą sveikuose audiniuose, bet kai augliai sugeba augti, tai skatina metastazę“, – sako daktaras Massagué.
„Taigi, tai yra didelis klausimas, kurį norėjome suprasti: kaip gali būti, kad metastazės gali užtrukti tai, kas paprastai yra, kad audiniai išliktų sveiki, apverstų ir panaudotų metastazavusiam augimui skatinti? Tai paskatino visą programą tyrimai mano laboratorijoje“.
Kitas būdas pasakyti yra tai, kad TGF-beta padeda normalioms ląstelėms atsinaujinti, bet kai kartu su vėžiu, ši regeneracija virsta bėgančiu augimu, o ne sveiku atsinaujinimu.
Šiame tyrime komanda atskleidė naujo proceso metu veikiančius mechanizmus ir atskleidė, kad metastazėms pradėti reikia tiek RAS, tiek TGF-beta įvesties – bent jau šioje dažniausiai pasitaikančioje plaučių vėžio formoje, kai pluoštinis randinis audinys yra pagrindinis komponentas.
Be vėžio, TGF beta sukelta plaučių fibrozė paveikia šimtus tūkstančių žmonių visame pasaulyje. Nors TGF-beta taikymas buvo perspektyvus, ilgalaikis TGF-beta inhibitorių naudojimas metastazavusiam vėžiui ar fibrozei gydyti gali sukelti reikšmingą šalutinį poveikį. Pavyzdžiui, sutrikęs TGF-beta darbas gali sukelti pernelyg didelį imuninės sistemos aktyvumą, pažymi daktaras Massagué.
„Taigi biotechnologijų pramonė ieško būdų, kaip taikyti TGF-beta tik ne visą darbo dieną arba ribotais būdais“, – sako jis. „Čia mes atradome naują kandidatą tokio tipo intervencijai, sutelktą tik į partnerio signalą, kuris, kaip žinome, taip pat reikalingas metastazėms ir fibrozei.”
Daugiau supratimo apie vėžio gebėjimą plisti
Tyrimas yra dalis platesnių MSK pastangų, kuriomis siekiama atskleisti vėžio progresavimą ir plitimą.
„Žvelgdami į sąveiką tarp vėžio ir aplinkos, kurioje jis auga – tai vadinama „naviko mikroaplinka“, – pradedame atskleisti, kaip vėžio programas skatina specifiniai signalai, apimantys iš anksto nustatytus atsako modelius, kurie keičia vėžio elgesį. vėžinių ląstelių ir netoliese esančių ląstelių“, – aiškina daktaras Massagué.
Šiuo atveju šalia esančios ląstelės apima kolageno skaidulą gaminančius fibroblastus.
Be to, tokie tyrimai, kaip šis, kuriais siekiama suprasti metastazių atsiradimo jėgas, dar labiau atskleidžia, kaip bendra audinių priežiūra ir regeneracija po traumos yra griežtai organizuota ir organizuota, sako dr. Massagué.
„Tuomet galime išplėsti šiuos supratimus į kitus navikų tipus, kitus kūno organus, kuriuose vystosi metastazės, ir į kitas fibrozės formas“, – sako jis.