Remiantis naujais Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos ir Johns Hopkinso Kimmel vėžio centro tyrėjų atliktais tyrėjais, naviko mikroaplinkoje esantis baltymas, vadinamas Meteorino tipo (METRNL), išsemia energiją iš T ląstelių, taip smarkiai apribodamas jų gebėjimą kovoti su vėžiu. ir jo Bloomberg ~ Kimmel vėžio imunoterapijos institutas.
Ieškodami būdų, kaip blokuoti METRNL signalizacijos poveikį naviką infiltruojančioms T ląstelėms, šios imuninės ląstelės gali atgauti energiją, reikalingą navikams pašalinti.
Pranešimas apie darbą buvo paskelbtas rugpjūčio 6 d Imunitetas.
Medicininėje literatūroje METRNL buvo aprašytas anksčiau – iš pradžių jis padeda palaikyti šaltį arba mankštinančius gyvūnus (ir žmones) sušilti, išmušdamas skylutes riebalų ląstelių mitochondrijose (energijos gamykloje), kad jie gamintų šilumą. Tačiau anksčiau nebuvo žinoma, kad jis veikia vėžį ar T ląsteles, sako tyrimo pagrindinis autorius Christopheris Jacksonas, MD, Johnso Hopkinso neurochirurgijos docentas.
Kai T ląstelės bando pašalinti naviką, dėl lėtinės stimuliacijos / streso jie išskiria METRNL, aiškina Jacksonas. Kai METRNL išskiriamas, jis sąveikauja su mitochondrijomis ir įkiša skyles elektronų transportavimo grandinėje – baltymų grupėje, dalyvaujančioje energijos kūrimo procese.
Kai T ląstelės nebegali patenkinti savo energijos poreikio, jos nustoja bandyti nužudyti vėžines ląsteles, todėl vėžinės ląstelės gali daugintis ir plisti.
„Kiti parodė, kad medžiagų apykaitos sutrikimas riboja T ląstelių gebėjimą kovoti su vėžiu, tačiau mes esame vieni iš pirmųjų, aprašančių atskirą signalizacijos kelią, dėl kurio tai įvyksta“, – sako Jacksonas.
„Dauguma ankstesnių darbų buvo nagrinėjama, kaip specifinių maistinių medžiagų trūkumas navikuose riboja T ląstelių gebėjimą funkcionuoti. Problema ta, kad tai sunku pakeisti, nes sunku patekti į naviką tinkamas maistines medžiagas ir nukreipti jas į T ląsteles. .
„Mes galime padaryti daug geriau, nukreipdami į signalizacijos kelią, nes galime jį užblokuoti arba įjungti arba išjungti, tačiau iki šiol niekas nenustatė tokio kelio, kuris atkurtų navikų T ląstelių metabolinę sveikatą.”
Laboratorinių tyrimų metu mokslininkai pirmiausia ištyrė T ląsteles iš naviko audinio ir pacientų, kuriems anksčiau nebuvo gydyti smegenų augliai (glioblastomos), prostatos vėžys, šlapimo pūslės vėžys ir inkstų ląstelių/inkstų vėžys, ir atliko RNR seką, siekdami nustatyti genus. atsakingas už naviko disfunkciją. METRNL buvo labiausiai išreikštas genas.
Tada jie norėjo išsiaiškinti, dėl ko T ląstelės išskiria METRNL, ir išsiaiškino, kad priežastis buvo lėtinė stimuliacija. Paprastai imuninė sistema suaktyvėja, kai skatinama kovoti su infekcija, o tada susilpnėja, kai liga išnyksta. Tačiau susirgus vėžiu T ląstelės yra chroniškai stimuliuojamos, todėl jos sutrinka.
Taip pat nustatyta, kad METRNL išskiria kitos imuninės ląstelės, esančios navikuose, tokiuose kaip makrofagai ir dendritinės ląstelės, tačiau jis veikia konkrečiai T ląsteles.
Papildomi tyrimai parodė, kad METRNL tiesiogiai veikia mitochondrijas ir atjungia elektronų transportavimo grandinę. Kai T ląstelės praranda energiją ir pradeda žlugti, jos dažniau bando naudoti gliukozę (natūralų cukrų) kaip atsarginį energijos šaltinį.
Tačiau, kadangi naviko aplinkoje yra mažai gliukozės, jie toliau plekšnoja ir galiausiai miršta. Tai vienas iš būdų, kaip augliai gali toliau augti. METRNL pašalinimas skirtingų vėžio tipų modeliuose tyrėjų tyrimuose visuotinai atitolino naviko augimą.
Galiausiai mokslininkai pastebėjo, kad METRNL aktyvuojamas per transkripcijos faktorių šeimą (baltymus, kurie kontroliuoja genetinės informacijos transkripcijos iš DNR į RNR greitį), vadinamą E2F, kad jis priklauso nuo signalizacijos, kurią perduoda receptorius, vadinamas PPAR delta, ir kad juos moduliuoja. veiksniai, esantys pasroviui, gali blokuoti METRNL poveikį.
Kiti žingsniai yra nustatyti, kaip tai gali padėti pacientams, sako Jacksonas. Jis ir jo kolegos aktyviai dirba su įvairiomis priemonėmis, siekdami nukreipti į METRNL-E2F-PPAR delta kelią arba derinti tikslinį gydymą su kitomis imunoterapijomis.
„Manome, kad viena iš priežasčių, kodėl kai kurios dabartinės imunoterapijos nepavyksta, yra ta, kad jiems reikia daugiau energijos iš imuninių ląstelių, kurios jau veikia sumažėjusiu pajėgumu“, – sako jis. „Kelio blokavimas gali leisti, kad šios imunoterapijos, kurios anksčiau nebuvo veiksmingos, būtų veiksmingesnės, nes T ląstelėms bus pakankamai kuro, kad patenkintų padidėjusį poreikį“.