Išeminis insultas yra pagrindinė mirties ir negalios priežastis, kuri kasmet pasaulyje paveikia apie 15 mln. Tarp įvairių veiksnių, prisidedančių prie šios būklės patogenezės, yra kraujo ir smegenų barjero, labai selektyvaus apsauginio ląstelinio barjero, kuris neleidžia kenksmingoms cheminėms medžiagoms per kraują patekti į smegenis, praradimas.
Hematoencefalinio barjero vientisumą reguliuojančių mechanizmų supratimas, jo atstatymo strategijų kūrimas ir smegenų pažeidimo panaikinimas turės didelės naudos pacientams, kenčiantiems nuo insulto ir susijusių neurologinių būklių.
Neseniai atliktas Dr. Hyun Kyoung Lee, Baylor medicinos koledžo docento ir Teksaso vaikų ligoninės Jano ir Dano Dankanų Neurologinių tyrimų instituto (Duncan NRI) tyrėjo, laboratorijoje atliktas tyrimas parodė, kad jonų transporterio baltymas, reguliuojantis specifinių smegenų ląstelių pH gali atkurti kraujo ir smegenų barjerą ir atkurti normalią smegenų funkciją po išeminio insulto.
Tyrimas, paskelbtas m Ląstelių ataskaitosyra pirmasis, atskleidęs naujus ir specifinius terapinius tikslus išeminiam insultui ir susijusioms smegenų ligoms, kurioms šiuo metu nėra tikslingo gydymo.
Sergant insultu ir kitomis neurologinėmis sąlygomis sutrinka kraujo ir smegenų barjeras bei pH reguliavimas
„Krumato ir smegenų barjero vientisumo sutrikimas yra patofiziologinis insulto ir kelių niokojančių neurologinių sutrikimų požymis“, – sakė Cynthia ir Anthony G. Petrello neurologinių tyrimų mokslininkas daktaras Lee.
„Pažeistas kraujo ir smegenų barjeras dažnai sukelia sunkių pasekmių, tokių kaip smegenų edema, neuronų pažeidimai ir galiausiai motoriniai bei pažinimo sutrikimai. Iki šio tyrimo buvo labai mažai žinoma apie tai, kaip insultas pažeidžia kraujo ir smegenų barjerą.”
Nors endotelio ląstelės sudaro kraujo ir smegenų barjero šerdį, nauji įrodymai rodo, kad astrocitai, kurie yra gausiausias ir įvairiausias pagalbinių ląstelių tipas centrinėje nervų sistemoje, atlieka lemiamą vaidmenį palaikant šios struktūros vientisumą.
Be šio barjero, norint užtikrinti optimalią smegenų funkciją, labai svarbus yra griežtas pH (tirpalo rūgštingumo arba šarmingumo matas) balansas smegenų ląstelėse ir juos supančioje aplinkoje. PH homeostazės sutrikimas smegenyse dažnai yra susijęs su įvairiomis neurologinėmis sąlygomis.
Išeminis insultas yra susijęs su drastišku pH sumažėjimu. Tačiau iki šio tyrimo nebuvo žinoma tiksli šio pakeitimo priežastis ir astrocitų vaidmuo šiame procese.
Astrocytic Slc4a4 vaidina lemiamą vaidmenį palaikant kraujo ir smegenų barjerą
Ankstesni tyrimai parodė, kad natrio karbonato kotransporteris 1 (Slc4a4), praturtintas astrocitais, yra atsakingas už rūgščių ir šarmų jonų pernešimą per ląstelės membraną dvikrypčiu būdu, kad reguliuotų tiek vidinį, tiek ekstraląstelinį pH, reaguojant į vidinį. ir išoriniai dirgikliai. Be to, pacientai, turintys Slc4a4 variantus, buvo susiję su daugeliu smegenų sutrikimų, įskaitant išeminį insultą.
Tai pirmasis tyrimas, skirtas ištirti, ar ir kaip Slc4a4 reguliuoja astrocitų ir endotelio ląstelių sąveiką palaikant ir atstatant kraujo ir smegenų barjerą po insulto.
Siekdama patikrinti biologinį Slc4a4 vaidmenį, Duncan NRI komanda sukūrė sąlyginį Slc4a4 pelės modelį, kurį naudodami jie galėjo konkrečiai ištrinti šio geno ekspresiją smegenų astrocituose vystymosi metu ir suaugusioms pelėms.
Naudodami šį pelės modelį, jie nustatė, kad Slc4a4 ištrynimas iš astrocitų pakeitė jų struktūrą ir funkciją.
„Mes nustatėme, kad smegenų kraujagyslės buvo pakeistos nesant astrocitinio Slc4a4 – smegenų kraujagyslių skersmuo padidėjo > 40%, o mažų molekulių, kurios galėjo prasiskverbti į smegenis, skaičius padidėjo tris kartus. smegenys kartu su jungiamųjų žymenų praradimu, kurie kartu pateikė įtikinamų įrodymų, kad kraujo ir smegenų barjeras buvo sutrikęs, nes šiose pelėse nebuvo astrocitinio Slc4a4“, – sakė dr. Qi Ye, pagrindinis autorius ir Lee laboratorijos doktorantas.
Slc4a4 yra labai svarbus pertvarkant kraujo ir smegenų barjerą po išeminio insulto
Norėdami patikrinti, ar astrocitinis Slc4a4 buvo svarbus pertvarkant kraujo ir smegenų barjerą po išeminio insulto, jie naudojo žievės fototrombozinio insulto modelį Slc4a4 gyvūnų modeliuose. Šis insulto sužalojimo modelis gyvūnams labai imituoja dydį, vietą ir reaktyviąją gliozę, į randą panašią uždegiminę reakciją į išeminį insulto sužalojimą žmogaus smegenyse.
Šiame modelyje, naudojant daugiafunkcinę analizę, jie nustatė, kad praradus astrocitinį Slc4a4, padidėjo CCL2, priešuždegiminės molekulės, sekrecija, kuri aktyvavo CCR2 receptorius, esančius netoliese esančiose endotelio ląstelėse, kad padidėtų pralaidumas ir pažeistas kraujo ir smegenų barjeras. ir didėjantis nuotėkis tarp dviejų ląstelių tipų. Galiausiai, jie nustatė, kad šį kraujo ir smegenų barjero skilimą lėmė padidėjęs specifinių metabolitų (arginino ir azoto oksido) kiekis, kurį sukėlė astrocitų pH lygio pokyčiai.
„Šis tyrimas atskleidė tikslų mechanizmą ir pagrindinius veikėjus, susijusius su kraujo-smegenų barjero ardymu po insulto, atvėrė potencialius naujus išeminio insulto ir kelių susijusių smegenų patologijų gydymo būdus“, – sakė dr.
„Žadu, kad pagrindiniai šiame kelyje identifikuoti žaidėjai – Slc4a4 transporterio baltymas, CCL2-CCR2 ašis ir metabolitai – yra „vaistiniai“ ir gali būti paversti potencialiais terapiniais tikslais.