IRB Barselonos mokslininkų komanda nustatė penkis nepriklausomus veiksnius, kurie prognozuoja vėžiu sergančių pacientų reakciją į kontrolinių taškų inhibitorius (CPI). Tyrimas, kuris buvo paskelbtas m Gamtos genetikapatvirtina šiuos veiksnius daugiau nei 1400 pacientų ir įvairių tipų vėžiui. Šios išvados sudaro pagrindą interpretuoti atsako į VKI biologinius žymenis ir pasiūlyti būsimą būdą, kaip pagerinti individualizuotą vėžio mediciną.
Imunoterapija pastaraisiais metais pakeitė vėžio gydymą, suteikdama galimybę imuninei sistemai atakuoti naviko ląsteles. Tačiau tik 20–40% pacientų teigiamai reaguoja į imunoterapiją, ir šie rodikliai skiriasi priklausomai nuo skirtingų vėžio tipų.
Prognozavimas, kurie pacientai atsakys į imunoterapiją, o kurie ne, šiuo metu yra labai aktyvi tyrimų sritis. Daugybė iki šiol atliktų tyrimų buvo sutelkti į specifines navikų ypatybes, jų mikroaplinką ar paciento imuninę sistemą. Dėl to, kurie iš siūlomų biomarkerių atspindi tuos pačius pagrindinius veiksnius arba kiek nepriklausomų veiksnių turi įtakos šios terapijos veiksmingumui, lieka neaišku.
IRB Barselonos mokslininkai nustatė penkis pagrindinius nepriklausomus veiksnius, lemiančius pacientų atsaką ir išgyvenamumą po kontrolinių punktų inhibitorių (CPI) – imunoterapijos, plačiai naudojamos vėžio gydymui. Šios išvados yra dabartinių ir būsimų imunoterapinio atsako biomarkerių atskaitos pagrindas.
Ateityje jie taip pat galėtų padėti gerokai patobulinti vėžio gydymo individualizavimą ir padėti tiksliau nustatyti tuos pacientus, kuriems imunoterapija gali būti naudinga. Rezultatai rodo, kad pacientams, sergantiems tam tikro tipo navikais, kurie šiuo metu nelaikomi kandidatais į imunoterapiją (pvz., sergantiems kepenų ar inkstų karcinoma), gali būti naudingas toks gydymas.
Dr. Núria López-Bigas ir dr. Abelio Gonzálezo-Perezo iš IRB Barselonos biomedicininės genomikos laboratorijos vadovaujama komanda, bendradarbiaudama su kelių tarptautinių centrų mokslininkais, išsprendė šią problemą atlikdama išsamią genominės, transkriptominės ir klinikiniai duomenys iš 479 pacientų, sergančių metastazavusiais navikais, kuriems buvo skirtas gydymas CPI. Šie duomenys yra iš viešos duomenų bazės, kurią sukūrė Olandijos Hartwig medicinos fondas.
„Mes naudojome nešališką metodą, kad analizuotume tūkstančius molekulinių ir klinikinių požymių, ir nustatėme penkis nepriklausomus veiksnius, turinčius įtakos atsakui į imunoterapiją ir pacientų išgyvenamumą“, – aiškina Dr. López-Bigas, ICREA tyrėjas iš IRB Barselonos.
Penki veiksniai, penki imunoterapijos raktai
Penki nustatyti veiksniai yra naviko mutacijų našta; efektyvi T ląstelių infiltracija; transformuojančio augimo faktoriaus beta (TGF-β) aktyvumą naviko mikroaplinkoje; ankstesnis paciento gydymas; ir naviko proliferacijos potencialas. Šie skirtingų vėžio tipų veiksniai yra susiję su atsaku į VKI ir juos patvirtino autoriai šešiose nepriklausomose grupėse, apimančiose 1 491 pacientą.
- Naviko mutacijų našta (TMB): navikai, turintys daug mutacijų, linkę gaminti daugiau neoantigenų, todėl imuninei sistemai lengviau juos atpažinti ir užpulti. TMB buvo vienas iš labiausiai ištirtų biologinių žymenų, skirtų prognozuoti atsaką į VKI.
- Veiksminga T-ląstelių infiltracija: Citotoksinių T ląstelių buvimas navike yra būtinas siekiant užtikrinti CPI veiksmingumą. Šis tyrimas patvirtino, kad didesnė šių ląstelių infiltracija yra tiesiogiai susijusi su geresniu atsaku į gydymą.
- TGF-β aktyvumas naviko mikroaplinkoje: Šis veiksnys turi įtakos kai kurių ląstelių elgsenai naviko mikroaplinkoje. Didelis TGF-β aktyvumas gali slopinti imuninį atsaką, o tai atsispindi tendencijoje, kad pacientai po gydymo imunoterapija turi prastesnį išgyvenamumą.
- Ankstesnis gydymas: pacientai, kuriems buvo skirtas ankstesnis gydymas, paprastai blogiau reaguoja į imunoterapiją.
- Naviko proliferacijos potencialas: Pacientai, sergantys navikais, kurių proliferacijos indeksas yra aukštas ir kurie linkę būti agresyvesni, po gydymo paprastai išgyvena prastesnį.
Individualizuoto vėžio gydymo link
Šie penki veiksniai sudaro pagrindą organizuoti didžiules dabartines žinias apie imunoterapijos atsako biomarkerius.
„Iki šiol daugelis tyrimų buvo skirti atskirų biomarkerių nustatymui ir pranešimui apie juos, tačiau mūsų rezultatai rodo, kad daugelis šių biomarkerių gali būti skirtingos tų pačių pagrindinių veiksnių versijos“, – sako dr. González-Pérez.
Be to, mokslininkai parodė, kad daugiamatis modelis, apjungiantis šiuos penkis veiksnius, leidžia tiksliau klasifikuoti pacientus nei naudojant vien naviko mutacijų naštą (kaip dažnai daroma klinikinėje praktikoje), numatant pacientų tikimybę reaguoti į imunoterapiją.
Ši pažanga gali turėti reikšmingų klinikinių pasekmių ateityje, nes ji gali užkirsti kelią pacientams, kuriems yra maža atsako tikimybė, patirti šalutinį VKI poveikį, kuris gali sukelti autoimunines ligas, ir taip pat gali padėti sumažinti gydymo išlaidas.
Patvirtinimas tarptautinėse grupėse
Vienas iš svarbiausių šio tyrimo akcentų yra šių penkių veiksnių patvirtinimas šešiose nepriklausomose pacientų, sergančių vėžiu, pvz., plaučių, gaubtinės žarnos ir melanomos, grupėse.
„Patvirtinome, kad šie veiksniai yra svarbūs įvairių tipų vėžiui ir skirtingoms pacientų populiacijoms, taip sustiprindami jų klinikinę vertę. Tęsiant tyrimus, gali būti aptikta naujų latentinių veiksnių, susijusių su kitų tipų vėžiu arba didesnėmis grupėmis”, – aiškina dr. Josephas Ussetas. , buvęs IRB Barselonos postdoktorius, dabar dirbantis Vall d'Hebrón onkologijos institute.
Komanda tikisi ateityje turėti didesnį pacientų duomenų kiekį, kad sukurtų tikslesnius modelius. Šių modelių tikslumas būsimam klinikiniam pritaikymui turėtų būti patvirtintas atliekant būsimus klinikinius tyrimus. Tačiau ši pažanga susiduria su dideliu iššūkiu, ty sunkumu pasiekti tokius išsamius ir išsamius duomenis, kaip ir šiame tyrime.
„Šis tyrimas yra svarbus žingsnis siekiant suprasti, kaip skirtingos naviko charakteristikos įtakoja gydymo atsaką. Ateityje tikimės, kad šie penki veiksniai bus integruoti į klinikinę praktiką, kad būtų galima vadovautis terapiniais sprendimais”, – daro išvadą dr. Lopez-Bigas.