Remiantis išvadomis, paskelbtomis, Šiaurės Vakarų medicinos mokslininkai atrado naujų įžvalgų apie nekoduojančių RNR klasės gamybą ir reguliavimą ir apie tai, kaip jų parašų pokyčiai paįvairina ir moduliuoja trijų pagrindinių vėžio tipų transkriptą. Mokslo pažanga.
Žemiau esantys genų (DoG) transkriptai yra nekoduojančių RNR arba RNR molekulių, kurios nėra paverčiamos baltymais, klasė. DoG gaminami, kai mechanizmai, gaminantys normalius baltymus koduojančius mRNR, tęsiasi po geno pabaigos ir atsiranda kaip atsakas į skirtingus ląstelių stresorius, įskaitant virusinę infekciją, šilumos šoką ir osmosinį stresą.
Neseniai atliktas darbas rodo, kad šunys gaminami reaguojant į įvairius streso dirgiklius, kurie galiausiai prisideda prie ligų, įskaitant vėžį, vystymosi. Tačiau liko nežinoma, kaip reguliuojama DoG gamyba ir ar vėžio audiniuose yra DoG RNR parašų pokyčių.
Dabartiniame tyrime tyrėjai atliko suporuotų naviko audinių ir sveikų audinių mėginių iš pacientų, sergančių krūties vėžiu, gaubtinės žarnos vėžiu, kepenų vėžiu, taip pat vėžio ląstelių linijų transkriptominę analizę. Mokslininkai atrado įvairius DoG RNR parašus, kurie buvo unikaliai išreikšti tiek sveikame, tiek naviko audinyje, ir kad DoG RNR buvo skirtingai išreikštos krūties, kepenų ir storosios žarnos audiniuose.
Be to, mokslininkai nustatė, kad skirtingi DoG RNR parašai buvo išreikšti navikuose, palyginti su normaliais audiniais ir skirtingais naviko progresavimo etapais, o tai atitinka ankstesnes išvadas, kad, pasak autorių, skirtinga DoG RNR ekspresija yra susijusi su prastu paciento išgyvenimu.
Galiausiai mokslininkai gaubtinės žarnos vėžio ląstelių linijas gydė FDA patvirtintu vaistu kamptotecinu (CPT), topoizomerazės I (TOP1) inhibitoriumi, siekdami nustatyti, ar vaistas reguliuoja RNR transkripcijos nutraukimą ir DoG gamybą. Pasak autorių, TOP1 yra per daug išreikštas sergant daugeliu vėžio formų, įskaitant gaubtinės žarnos vėžį, ir šis padidėjęs reguliavimas leidžia CPT būti veiksminga terapija.
„Priežastis, kodėl pasirinkome TOP1, yra ne tik todėl, kad jį galima taikyti naudojant CPT, bet ir todėl, kad TOP1 reguliuoja genų ekspresiją. Buvo žinoma, kad jis reguliuoja transkripcijos inicijavimo pailgėjimą, tačiau jis dar nebuvo susietas su nutraukimu, o tai būtų svarbi DoG gamybai“, – sakė Shannon Lauberth, Ph.D., Biochemijos ir molekulinės genetikos docentas ir tyrimo bendraautoris.
Slopindami TOP1 aktyvumą su CPT arba sumažindami TOP1 lygį iš gaubtinės žarnos vėžio ląstelių linijų, tyrėjai sugebėjo paskatinti DoG gamybą. Tai, pasak Laubertho, rodo, kad nuo TOP1 priklausomas DoG RNR reguliavimas prisideda prie vėžio transkripto įvairinimo ir moduliavimo.
„Gali būti, kad tai gali būti vienas iš mechanizmų, kai vartojate kamptoteciną, kad klinikoje iš tikrųjų galite pradėti teigiamą poveikį pacientams, kurių TOP1 lygis yra aukštas“, – sakė Lauberthas, kuris taip pat yra Robert H. Lurie visapusis Šiaurės Vakarų universiteto vėžio centras.
Ateityje tyrėjai siekia toliau tirti funkcines DoG gamybos pasekmes ir jos įtaką naviko progresavimui, teigia Lauberthas.
„Ar tai yra apsauginė priemonė, kurią ląstelė sukelia reaguodama į stresą ar auglių atsiradimą? Ar ji gali dar labiau padidinti ar skatinti naviko atsiradimą arba palengvinti naviko slopinimo būdus? Matome abiejų pavyzdžių, todėl DoG RNR identifikavimas būtų tikrai naudingas eiti į priekį, kad būtų galima suprasti, kodėl jie gaminami“, – sakė Lauberthas.