Tyrimas išaiškina širdies fibrozės mechanizmą, atverdamas kelią naujiems širdies nepakankamumo gydymo būdams

Tyrimas išaiškina širdies fibrozės mechanizmą, atverdamas kelią naujiems širdies nepakankamumo gydymo būdams

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Širdies ir kraujagyslių ligos dažnai baigiasi širdies nepakankamumu, kurio skiriamasis požymis yra fibrozė, audinių randų forma. Širdies fibrozė iš pradžių atstato pažeistą širdies audinį, tačiau greitai gali tapti perteklinis ir patologinis. Fibrozės mechanizmų nustatymas yra pagrindinis širdies ir kraujagyslių tyrimų taškas, o dabar Temple universiteto Lewiso Katzo medicinos mokyklos mokslininkai atrado svarbų genetinį mechanizmą, skatinantį procesą, ir nustatė naują tikslą, kaip jį pakeisti.

„Esant patologinei fibrozei, nuolatiniai fibroblastai širdyje, suaktyvinami dėl audinių pažeidimo, diferencijuojasi į miofibroblastus, kurie vėliau gamina ir išskiria perteklinę ekstraląstelinę matricą“, – paaiškino Senėjimo ir širdies ir kraujagyslių atradimų centro (ACDC) direktorius Johnas W. Elrodas, Ph.D. ) ir Katzo medicinos mokyklos širdies ir kraujagyslių mokslų profesorius bei vyresnysis naujojo tyrimo tyrėjas.

„Fibroblastų aktyvacija dažnai priklauso nuo transformuojančio augimo faktoriaus β (TGFβ), ir dabar pirmą kartą parodome, kad TGFβ padidina fermentą ATP-citrato liazę (ACLY), kuris lokalizuojasi ląstelės branduolyje ir sąveikauja tam tikrose genų vietose. epigenetiškai skatina ir palaiko fibrozę.

Dr. Elrod komanda taip pat nustatė, kad ACLY slopinimas neleidžia formuotis miofibroblastams ir aktyvuoti epigenetines vietas. Šis atradimas pažymi, kad ACLY yra naujas terapinis taikinys fibrozės panaikinimui. Komanda aprašė savo išvadas straipsnyje, paskelbtame internete žurnale Gamtos širdies ir kraujagyslių tyrimai.

Naujasis darbas grindžiamas ankstesniais Dr. Elrodo laboratorijos stebėjimais, ypač jų ankstesniu signalizacijos kelio atradimu, kuris skatina miofibroblastų susidarymą per histono demetilinimą. Histonų demetilinimas yra epigenetinė modifikacija, susijusi su genų transkripcija ir susijusiais procesais, reguliuojančiais genetinės informacijos srautą ląstelėse. Ankstesni komandos tyrimai taip pat parodė, kad metabolinio kelio, žinomo kaip glutaminolizė, slopinimas gali pakeisti miofibroblastų sukeltą fibrozę, priklausomai nuo epigenetinio pobūdžio.

ACLY yra pagrindinė naujausių Dr. Elrod ir kolegų tyrimų sudedamoji dalis dėl ryšio tarp glutaminolizės, metabolitų lygio ir acetil-CoA biosintezės. Taip pat žinoma, kad ACLY palaiko histono acetilinimą, kuris daro įtaką procesams, lemiantiems ląstelių likimą. Naujajame tyrime dr. Elrodo komanda, vadovaujama MD/Ph.D. magistrantas Michael P. Lazaropoulos, siekė geriau suprasti ACLY dalyvavimą ir, konkrečiau, histono acetiliacijos vaidmenį reguliuojant miofibroblastų likimą.

Širdies fibrozės mechanizmas, atveriantis kelią naujiems širdies nepakankamumo gydymo būdams

Pradiniuose eksperimentuose, atliktuose su širdies fibroblastais, išskirtais iš pelių, mokslininkai įrodė, kad ACLY yra būtinas miofibroblastų diferenciacijai ir kad jo slopinimas pakeičia profibrotinį miofibroblastų fenotipą, grąžindamas ląsteles į mažiau patogenišką būseną.

Naudodami naują genetinę sistemą, kuri įgalino tuo pačiu metu naikinti genus ir sekti baltymus, jie parodė, kad ACLY persikelia į ląstelės branduolį, kur sąveikauja su transkripcijos faktoriumi, žinomu kaip SMAD. Padedamas SMAD, ACLY nukreipiamas į tas genomo vietas, kur jo dalyvavimas histono acetilinimo procese palengvina fibrozę.

„Mes nustatėme, kad ACLY prisijungimas prie SMAD leidžia ACLY lokalizuotis tam tikruose genetiniuose lokusuose, kur tada užsifiksuoja genetiniame programavime, skatinančiame miofibroblastų susidarymą ir fibrozinį fenotipą“, – paaiškino daktaras Elrodas.

Dr. Elrodo komanda taip pat įrodė, kad ACLY slopinimas pakeičia miofibroblastų likimą, todėl ląstelės vėl gali pasikeisti į ne ligos fenotipą. Tai buvo įrodyta pelių širdies fibroblastuose ir širdies fibroblastuose, išskirtuose iš žmonių, sergančių širdies nepakankamumu. ACLY buvo eksperimentiškai slopinamas dviem būdais, įskaitant farmakologinę intervenciją ir genetinį sutrikimą.

„Dėl šių stebėjimų galime drąsiai teigti, kad epigenetiniai mechanizmai, susiję su acetiliavimu, yra būtini norint palaikyti fibrotinį procesą širdies ląstelėse“, – sakė daktaras Elrodas. „Mes taip pat dabar turime tikslą – ACLY – pakeisti fibrozę, remiantis mūsų tyrimais su gyvūnų ir žmonių pacientų ląstelėmis.”

Daktaras Elrodas tikisi, kad taip pat pagerins naujų atradimų poveikį, tiriant farmakologinius agentus, galinčius slopinti ACLY. „Vienas iš agentų, kuriuos naudojome savo eksperimentuose, buvo ištirtas atliekant kitus klinikinius tyrimus“, – pažymėjo jis. Be terapinių būdų tyrinėjimo, jo komanda taip pat planuoja išplėsti savo išvadas į kitas ligas, susijusias su patologine fibroze.