„Weill Cornell Medicine“ mokslininkai atrado anksčiau nežinomą ryšį tarp dviejų pagrindinių žinduolių imuninę sistemą reguliuojančių būdų – šis atradimas turi įtakos mūsų supratimui apie lėtines uždegimines žarnyno ligas (IBD). Ši sutrikimų šeima daro didelę įtaką daugiau nei 2 milijonų žmonių sveikatai ir gyvenimo kokybei Jungtinėse Valstijose.
Imuninė sistema turi daug būdų apsaugoti organizmą nuo infekcijos, tačiau kartais pernelyg aktyvus imuninis atsakas sukelia autoimunines ligas, įskaitant IBD, psoriazę, reumatoidinį artritą ir išsėtinę sklerozę. Interleukinas-23 (IL-23) yra vienas iš tokių imuninių faktorių, kurie kovoja su infekcijomis, bet taip pat yra susijęs su daugeliu šių uždegiminių ligų. Tačiau nebuvo žinoma, kodėl IL-23 kartais yra naudingas, o kartais tampa lėtinių ligų varikliu.
Tyrime, paskelbtame birželio 12 d Gamta, komanda nustatė, kad IL-23 veikia 3 grupės įgimtas limfoidines ląsteles (ILC3), imuninių ląstelių šeimą, kuri yra pirmoji gynybos linija gleivinių audiniuose, pavyzdžiui, žarnyne ir plaučiuose. Reaguodama į tai, ILC3 padidina CTLA-4, pagrindinio reguliavimo veiksnio, neleidžiančio imuninei sistemai atakuoti kūno ir naudingos žarnyno mikrobiotos, aktyvumą. Ši sąveika kritiškai subalansuoja priešuždegiminį IL-23 poveikį, kad būtų palaikoma žarnyno sveikata, tačiau ji susilpnėja sergant IBD.
Išvadose nustatyta, kad ILC3 yra esminis ryšys tarp stipraus IL-23 sukelto uždegiminio atsako ir imuninio reguliavimo žarnyne kontrolinių taškų. Jame taip pat pateikiami patarimai, kaip panaudoti šį būdą kovojant su vėžiu ir sušvelninti rimtą šalutinį vėžio imunoterapijos poveikį.
„Mes nustebome atradę netikėtą ryšį tarp šių dviejų pagrindinių imuninių takų, kurie kontroliuoja sveikatą, imunitetą ir uždegimą“, – sakė vyresnysis autorius dr. Gregory Sonnenberg, Henry R. Erle, MD-Roberts šeimos medicinos profesorius, pagrindinių tyrimų vadovas. Gastroenterologijos ir hepatologijos skyriuje ir Jill Roberts Uždegiminių žarnyno ligų tyrimų instituto Weill Cornell Medicine narys.
„Iki šiol dauguma CTLA-4 tyrimų buvo sutelkti į T ląsteles, kito tipo imunines ląsteles. Atskleidus, kad IL-23 ją selektyviai reguliuoja ILC3, tai rodo, kad turėtume galvoti apie šiuos būdus plačiau, kad vystytume daugiau. selektyvus gydymas“.
Kai uždegimas nevaldomas
„IL-23 paprastai užtikrina audinių apsaugą žarnyne, bet kažkas pasikeičia sergant lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, todėl IL-23 yra pagrindinis audinių patologijos veiksnys, todėl nusprendėme tai ištirti“, – sakė pagrindinis straipsnio autorius, doktorantas dr. Anees Ahmed.
Tyrėjai naudojo vienos ląstelės RNR sekos nustatymą, kad ištirtų IL-23 poveikį įvairių tipų imuninėms ląstelėms sveikame žarnyne. Ši analizė atskleidė, kad IL-23 sveikame žarnyne stipriai įjungia CTLA-4 kelią ILC3. Tada jie parodė, kad CTLA-4 kelio blokavimas šiose ląstelėse sukėlė sunkų žarnyno uždegimą.
Norėdami sužinoti, ar jų rezultatai tinka žmonėms, tyrėjai kreipėsi į Jill Roberts instituto gyvų ląstelių banką, kuriame yra neidentifikuotų žmonių, sergančių IBD, ir sveikų asmenų mėginiai.
„Šis unikalus šaltinis leido mums greitai patvirtinti, kad mūsų rezultatai su pelėmis buvo svarbūs IBD sergantiems pacientams“, – sakė daktaras Sonnenbergas.
Tada jie patvirtino šią išvadą pacientams, bendradarbiaudami su Dr. Robbyn Sockolow, klinikinės pediatrijos profesoriumi ir Vaikų gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos skyriaus vedėju Weill Cornell Medicine Pediatrijos katedroje bei vaikų gastroenterologu Niujorko presbiterijono Komansky. Vaikų ligoninė ir Pažangios virškinimo sistemos priežiūros centras.
Su daktaru Sockolow jie rado įrodymų, kad šis naujas imunologinis kelias egzistuoja sveiko žmogaus žarnyne ir pablogėja IBD pacientų uždegiminėje žarnoje. „Tai gali suteikti naują paaiškinimą, kodėl IL-23 tampa žarnyno uždegimo varikliu sergant žmogaus IBD“, – sakė daktaras Sockolow.
Poveikis vėžiui ir susijusiai imunoterapijai
Šis tyrimas taip pat rodo, kad šis būdas gali būti panaudotas kovojant su vėžiu ir gali paaiškinti, kodėl žmonės, vartojantys tam tikrus imunoterapijos vaistus, dažnai patiria žarnyno uždegimą kaip šalutinį poveikį. Imunoterapiniai vaistai, blokuojantys CTLA-4, yra naudojami imuninei sistemai nuimti, o tai leidžia kovoti su vėžiu. Šie nauji rezultatai rodo, kad kovojant su vėžiu reikėtų atsižvelgti į CTLA-4 ant ILC3 ląstelių ir kitų susijusių įgimtų ar įgimtų limfocitų. Be to, tai rodo, kad CTLA-4 blokavimas ILC3 gali sukelti sunkų žarnyno uždegimą, dėl kurio pacientai gali nutraukti vėžio gydymą.
Reikia daug daugiau tyrimų, kad šie rezultatai būtų pritaikyti naujiems gydymo būdams. Dr. Ahmedas sakė, kad galiausiai gali būti įmanoma sukurti tikslingesnius gydymo būdus, kurie išvengtų ILC3 žarnyne arba tuo pačiu metu blokuotų IL-23.
„Ateityje galbūt pavyks rasti būdų, kaip selektyviai blokuoti CTLA-4 arba IL-23 specifinėse imuninėse ląstelėse“, – sakė jis. „Jei mums pavyktų tai suvaldyti, tai galėtų lemti proveržį kovojant su vėžiu, kartu apsaugant žarnyną nuo uždegimo“.
Išvados taip pat gali būti taikomos ilgalaikiam naudojimui kuriant naujus gydymo būdus įvairioms autoimuninėms ligoms, kurias sukelia IL-23. Vaistai, nukreipti į IL-23, jau egzistuoja, ir galbūt galėtume sukurti naujos kartos gydymo būdus, kurie visiškai neužblokuotų IL-23, nes jis vis dar reikalingas kovojant su infekcija, o vietoj to kontroliuoja IL-23 sukeltų lėtinių uždegiminių ligų mechanizmus. , sakė daktaras Sonnenbergas.