UT Pietvakarių medicinos centro mokslininkų atliktas tyrimas rodo, kad baltymas, vadinamas torsinA, vaidina pagrindinį vaidmenį ankstyvame neuronų vystyme, nustatant, kur membranoje, kuri gaubia nervinių ląstelių branduolį, yra branduolinės poros.
Išvados, paskelbtos m Gamtos ląstelių biologijaatsakykite į ilgalaikius klausimus apie torsinA funkciją ir gali padėti gydyti retą judesių sutrikimą, vadinamą DYT1 distonija, kurią sukelia torsino mutacija.
„TorsinA funkcija buvo sunkiai suprantama. Šis darbas rodo, kad torsinA dalyvauja erdviniame branduolinių porų kompleksų organizavime ir rodo, kad šio proceso sutrikimas neurologinio vystymosi metu gali prisidėti prie ilgalaikio neuronų deficito”, – sakė mokslų daktaras Samuelis Pappas. , Peterio O'Donnello jaunesniojo smegenų instituto ir UT pietvakarių neurologijos docentas.
Dr. Pappas kartu su William Dauer, MD, O'Donnell Brain instituto direktoriumi ir neurologijos bei neurologijos profesoriumi, ir Sami Barmada, medicinos mokslų daktaru, Mičigano universiteto neurologijos docentu, vadovavo tyrimui. Pirmasis tyrimo autorius yra mokslų daktaras Suminas Kimas, buvęs Mičigano universiteto magistrantūros studentas, kuriam bendradarbiavo dr. Pappas, Daueris ir Barmada.
DYT1 distonijai būdingas nenormalus rankų ir kojų sukimasis ir drebulys, atsirandantis vaikystėje. Epidemiologiniais tyrimais nustatyta, kad šia paveldima liga JAV paveikia nuo 54 000 iki 80 000 žmonių. Tačiau beveik tris kartus šis skaičius turi genetinę mutaciją torsinA, sukeliančią DYT1 distoniją.
Klausimai, kodėl simptomai atsiranda šiuo laikotarpiu, kaip tai sukelia torsinA mutacijos ir kodėl tiek daug nešiotojų nėra paveikti, yra neatsakyti. Dr. Pappas sakė, kad torsinA funkcija yra esminis elementas, siejantis šias paslaptis.
Ankstesniuose tyrimuose jis ir jo kolegos sužinojo, kad pašalinus geną, sukeliantį torsinA ankstyvoje gyvūnų modelių vystymosi stadijoje, bet ne suaugus, neuronai sukūrė branduolinių porų kompleksus (NPC) – baltymų rinkinius, kurie sudaro branduolio apvalkalo poras. klasteriai, o ne pasiskirstę per branduolinę membraną.
Šios mažos skylės branduolio apvalkale leidžia baltymams ir genetinei medžiagai judėti tarp ląstelės branduolio ir ląsteles užpildančio skysčio, vadinamo citoplazma.
Norėdami nustatyti, kaip torsinA gali būti įtrauktas į NPC platinimą, dr. Pappas, Dauer, Barmada ir jų kolegos stebėjo šių struktūrų skaičių ir išsidėstymą neuronuose, augančiuose Petri lėkštelėse, išskirtose iš gyvūnų netrukus po gimimo.
Per pirmąsias kelias dienas po izoliacijos šios ląstelės pagamino žymiai daugiau NPC, o tai koreliavo su neuronų grandinių brendimu. Papildomi eksperimentai su kultivuotais neuronais parodė, kad pašalinus torsinA iš šių ląstelių NPC skaičius nepasikeitė, tačiau pasikeitė jų vieta branduolio apvalkale, todėl tyrėjai pastebėjo ankstesniame tyrime.
Norėdami ištirti torsinA funkciją gyvuose gyvūnuose, mokslininkai sukūrė specialią pelių liniją, kurioje vienas NPC baltymas buvo pažymėtas fluorescenciniu žymekliu. Jie pamatė, kad klasteriai buvo sudaryti iš naujai suformuotų NPC, kurie nebuvo tolygiai paskirstyti per branduolinę membraną.
Tolesni tyrimai parodė, kad neuronuose, kuriuose torsinA genas buvo ištrintas arba pakeistas ta pačia mutuota forma, kurią nešiojo pacientai, sergantys DYT1 distonija, branduolio apvalkale atsirado nenormalių patinimų, kol brendimo metu atsirado NPC.
Šios „dėmės“ buvo tose pačiose vietose, kuriose yra NPC grupių. Naudodami metodą, vadinamą didelės skiriamosios gebos mikroskopija, mokslininkai parodė, kad gauti NPC buvo normalios konformacijos, nors ir nenormalaus, susikaupusio pasiskirstymo branduolio apvalkale.
Dr. Pappas paaiškino, kad šie radiniai rodo, kad torsino A kontrolė, kur NPC galiausiai yra dedama kritiniu laikotarpiu ankstyvame neuronų vystymosi etape – tai žingsnis, kuris yra raktas į sveiką neuronų funkciją vėliau ir atitinka laiką, kada paprastai atsiranda DYT1 distonijos simptomai. .
Tolesnis tyrimas galėtų padėti mokslininkams suprasti, kuo skiriasi žmonės, kurie turi ligą sukeliančią mutaciją ir kuriems pasireiškia simptomai, ir tų, kurie niekada to nedaro. Galiausiai, pasak jo, šios išvados gali paskatinti gydymą šiai ligai gydyti.
„Mūsų ankstesnis darbas parodė, kad torsino pažeidimas, kaip ir sergant distonija, vaidina esminį vaidmenį formuojant centrinę nervų sistemą kritiniu vystymosi laikotarpiu“, – sakė daktaras Daueris.
„Šiame naujame darbe branduolinių porų biogenezė identifikuojama kaip nuo torsino priklausomas procesas tuo kritiniu laikotarpiu, todėl įdomu nustatyti mechaninį dėmesį šiam defektui įveikti.”