Klivlando klinikos vadovaujama mokslininkų ir gydytojų komanda atrado, kad imuninės kontrolės taško baltymas VISTA gali tiesiogiai išjungti su naviku kovojančias T ląsteles imunoterapijos metu ir atsispirti gydymui.
Tyrimas, paskelbtas m Mokslas Imunologijapaaiškina, kad VISTA T ląstelėse gali prisijungti prie baltymo, vadinamo LRIG1, kuris anksčiau buvo manoma, kad tik skatina kaulų ir riebalų vystymąsi.
Kai VISTA prisijungia prie LRIG1, tyrėjai nustatė, kad LRIG1 siunčia signalus, kurie slopina T ląstelių replikaciją, išgyvenimą ir funkciją. Ši sąveika gali įvykti tarp naviko ląstelių ir T ląstelių molekulių, sveikų ląstelių ir T ląstelių molekulių ir netgi tarp tos pačios T ląstelės molekulių.
Jų ikiklinikinis darbas rodo, kad LRIG1 funkcijos blokavimas gali sustabdyti naviko augimą daugelyje vėžio formų. Žmogaus melanomos ir endometriumo vėžio atveju LRIG1 ekspresija su naviku susijusiose T ląstelėse buvo koreliuojama su atsparumu imunoterapijai.
VISTA moduliuoja sveikų ląstelių imuninį atsaką, kad jos neužpultų mūsų pačių kūno ir apsaugo mus nuo autoimuninių problemų. Tačiau klinikos mokslų daktarės Li Lily Wang vadovaujamos grupės tyrimai parodė, kad imunoterapijos metu VISTA pablogina imuninės sistemos aktyvavimą ir neleidžia T ląstelėms užpulti vėžio ląstelių.
Farmacijos įmonės bandė sukurti vaistus, kurie blokuotų VISTA veikimą imunoterapijos metu. Sėkmė buvo ribota, nes sritis vis dar tiksliai nežino, kaip veikia VISTA.
Šio tyrimo išvados buvo gautos remiantis kitu Dr. Wango, transliacinės hematologijos ir onkologijos laboratorijos atradimu, kuris parodė, kad VISTA netiesiogiai slopina mūsų imuninę sistemą, skatindama ląsteles, vadinamas mieloidinėmis slopinančiomis ląstelėmis (MDSC), kurios, kaip gerai žinoma, blokuoja T ląstelių funkciją. .
„Mūsų du atradimai kartu sukuria paradigmą, paaiškinančią, kaip VISTA gali veikti kaip „super piktadarys“, kuris naudoja daugybę skirtingų ginklų, kad sumažintų priešnavikinį atsaką vėžio gydymo metu“, – sako dr. Wang. „Tai yra įžvalga, kurią vaistų kūrėjai turi apsvarstyti, jei nori padidinti atsako į gydymą rodiklius iki galo.”
Imunoterapija ir imuninės kontrolės taško terapija buvo didžiulis laimėjimas vėžio gydymo srityje, suteikęs vilties asmenims, nukentėjusiems nuo anksčiau nepagydomų vėžio formų. Tačiau, kai atsako dažnis yra tik 20–30 %, o pasikartojimo dažnis yra didelis, daktaras Wangas sako, kad dar yra daug kur tobulėti.
„Ištyrus molekulinį aspektą, kaip LRIG1 veikia kaip VISTA receptorius T ląstelėse, galima gauti įžvalgų, kaip sėkmingai blokuoti VISTA ir pagerinti klinikinius rezultatus pacientams, kurie nereaguoja į esamą imuninę terapiją“, – sako pirmasis autorius Hieu Minh Ta. , Ph.D.
Šis projektas buvo bendradarbiaujant laboratorijoms, kurioms vadovavo dr. Wang ir Timothy Chan, MD, Ph.D., Klivlando klinikos Imunoterapijos ir tikslios imuno-onkologijos centro pirmininkas, Pasaulinio imunoterapijos centro direktorius ir Sheikha Fatima bint Mubarakas apdovanotas pirmininkas. Imunoterapijoje. Straipsnyje yra keturi pirmieji autoriai: podoktorantūros stažuotojai Dr. Ta ir Dia Roy, Ph.D.; mokslinis bendradarbis Keman Zhang, Ph.D.; ir projekto darbuotojai Tyleris Albanas, Ph.D.
Mokslininkai glaudžiai bendradarbiavo su gydytojais, įskaitant Brianą Gastmaną, MD, Cleveland Clinic chirurginį onkologą ir Case Western Reserve universiteto vėžio patologą Stefanie Avril, MD. Dr. Gastmanas ir Avril pateikė tyrėjų grupei melanomos ir endometriumo mėginius LRIG1 ekspresijai tirti.
Rezultatai buvo stulbinantys. Pacientų, kurie buvo atsparesni imunoterapijai, su augliu kovojančiose T ląstelėse buvo didesnis LRIG1 kiekis.
„Mūsų išvados žmogaus vėžio mėginiuose informuoja ir patvirtina sprendimą pasirinkti LRIG1 kaip galimą vaistų taikinį naujoms imuninės kontrolės punktų terapijoms“, – sako tyrimo bendraautorė, mokslų daktarė Dia Roy.
Laboratorija dabar bendradarbiauja su daugybe papildomų Klivlando klinikos gydytojų, kad sužinotų daugiau apie tai, kaip VISTA/LRIG1 ašis veikia reguliuojant imuninį atsaką prieš įvairius vėžio tipus, įskaitant plaučių vėžį ir krūties vėžį. Jie tikisi, kad VISTA specifinių inhibitorių derinimas su esamomis imunoterapijomis gali sumažinti atsparumą ir pasikartojimą bei pagerinti vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumą.