Teksaso vaikų ligoninės Jan ir Dan Duncan Neurologinių tyrimų instituto (NRI) ir Baylor medicinos koledžo mokslininkai neseniai padarė didelę pažangą neurodegeneracinių ligų tyrimų ir modeliavimo srityje. Jie sukūrė pelės modelį, kuris apibendrina ankstyvus nemotorinius simptomus ir motorinius Parkinsono ligos sunkumus tokiu būdu, kuris tiesiogiai imituoja daugelio pacientų būklę.
Šis tyrimas, paskelbtas Nacionalinės mokslų akademijos darbaivadovavo Dr. Huda Zoghbi, išskirtinis Baylor paslaugų profesorius, Teksaso vaikų NRI direktorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas. Zoghbi tyrimai išsiskiria tuo, kad naudojami tikslūs žmogaus neurologinių sutrikimų modeliai, siekiant pagerinti mūsų supratimą apie ligas.
Parkinsono liga yra niokojanti neurologinė būklė, kuri kasmet paveikia apie 6 milijonus žmonių visame pasaulyje, įskaitant apie 1 milijoną amerikiečių. Remiantis Parkinsono fondo duomenimis, iki 2030 m. šis skaičius JAV turėtų padidėti 20 proc. Parkinsono liga nėra išgydoma, o tai reiškia, kad dar svarbiau tirti ir kurti gydymo strategijas.
Labiausiai žinomi Parkinsono ligos simptomai yra susiję su motorine disfunkcija, tokia kaip tremoras ir pusiausvyros sutrikimai, kurie atsiranda vėlesniame amžiuje, tačiau Parkinsono liga sergantys pacientai gali patirti virškinimo trakto problemų, tokių kaip vidurių užkietėjimas ir (arba) kvapo praradimas maždaug 20 metų prieš jiems diagnozuojant. sąlyga.
Tiksli Parkinsono ligos priežastis vis dar yra paslaptis. Mokslininkai mano, kad genetinių ir aplinkos veiksnių derinys greičiausiai gali sukelti arba pabloginti būklę. Genetinis polinkis, pvz., tam tikrų genų, pvz., SNCA (α-sinukleino) mutacijos ir kiti veiksniai, tokie kaip amžius, pesticidų ar kitų cheminių medžiagų poveikis, gali turėti įtakos tam, ar kas nors susirgs Parkinsono liga.
Gyvūnų modeliai yra būtini tiriant žmonių ligas; tačiau vienas iš pagrindinių modelių sistemų naudojimo iššūkių yra tai, kad jos dažnai tiksliai neatspindi žmogaus sutrikimo. Modelio apribojimai yra ypač svarbūs tiriant vėlyvas neurodegeneracines ligas, atsižvelgiant į lėtą progresavimą dešimtmečius.
„Iššūkis naudojant peles modeliuojant Parkinsono ligą slypi tame, kad net jei pelės gali būti senos, jų neuronai, net būdami dvejų metų amžiaus, nėra tokie sudėtingi kaip žmogaus neuronai, gyvuojantys dešimtmečius. Zoghbi sakė: „Taigi kartais pelėms, modifikuotoms turėti tą pačią žmogaus mutaciją, nėra tų pačių savybių, kurios būdingos žmonėms, tikriausiai todėl, kad ligai pasireikšti reikia ilgai.
Daugiau nei prieš 25 metus mokslininkai nustatė, kad SNCA geno mutacijos lemia α-sinukleino baltymo kaupimąsi, dėl ko smegenų vidurinėje dalyje prarandami dopaminą gaminantys neuronai – tai Parkinsono ligos požymis. Todėl buvo sukurti keli pelių modeliai, kurie per daug gamina mutantines α-sinukleino formas.
Nors šie modeliai apibendrina neurodegeneraciją ir kai kurias motorinės disfunkcijos ypatybes, pelėms nebuvo būdingos visos Parkinsono liga sergantiems žmonėms būdingos savybės.
Savo modeliui Zoghbi ir Dr. Youngdoo Kimas, Molekulinės ir žmogaus genetikos katedros docentas, panaudojo CRISPR-Cas9 technologiją, kad į pelių SNCA geną įvestų žinomą Parkinsono ligą sukeliančią SNCA mutaciją G51D.
Kim paaiškina, kad tiesiog įvedus mutaciją į gimtąjį geną, „genas gali būti išreikštas tinkamu laiku, reikiamoje vietoje ir reikiama doze“, nes genas gaminamas kaip įprasta, kaip ir žmogaus organizme. nešantis mutaciją.
Kai Kimas apibūdino peles, jis nustatė, kad šis G51D pelės modelis visiškai apibendrina Parkinsono ligos progresavimą panašiai kaip ji vystosi žmonėms. Pelės pradeda rodyti ankstyvus Parkinsono ligos požymius savo uoslės sistemose ir žarnyne (dėl α-sinukleino kaupimosi) jau 3 mėnesių amžiaus.
Motoriniai sunkumai ir dopaminą gaminančių neuronų praradimas atsiranda tik maždaug 8–10 mėnesių amžiaus, kai G51D pelėms pasireiškia eisenos ir pusiausvyros problemos ir jos kenčia nuo tos pačios neurodegeneracijos kaip ir žmonės.
Tai, kad nemotoriniai simptomai atsiranda daug anksčiau nei įprasti motoriniai sutrikimai, pabrėžia, kad svarbu patikrinti senstančius suaugusiuosius dėl kvapo praradimo ir vidurių užkietėjimo, kad būtų galima anksti nustatyti ligą.
„G51D pelės modelis yra tiksliausias šiandien prieinamas Parkinsono ligos modelis. Žmogaus ankstyvų simptomų atspindėjimas, kurių nerodo kiti modeliai, reiškia, kad šios pelės gali būti naudojamos biologiniams pokyčiams Parkinsono ligos progresavimo metu stebėti, kad būtų galima geriau suprasti ligos seką. molekuliniai įvykiai, sukeliantys smegenų disfunkciją“, – sakė Kim.
„Šis naujas modelis bus vertinga priemonė, padėsianti nustatyti naujus Parkinsono ligos biomarkerius ir išbandyti daugybę terapinių ir nefarmakologinių intervencijų, galinčių pakeisti Parkinsono ligos progresavimo eigą ir vieną dieną, galbūt net užkirsti kelią ligai. Zoghbi Lab padarys šį modelį prieinamą bet kuriam juo besidominčiam tyrėjui.