Tyrėjai sukūrė pirmąsias žmogaus mini smegenis su visiškai veikiančiu kraujo ir smegenų barjeru

Tyrėjai sukūrė pirmąsias žmogaus mini smegenis su visiškai veikiančiu kraujo ir smegenų barjeru

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Mokslininkų komanda, vadovaujama Cincinnati Children ekspertų, yra novatoriškas pasiekimas’s išplėtojo pasaulį’Pirmosios žmogaus mini smegenys, kuriose yra pilnai veikiantis kraujo ir smegenų barjeras (BBB).

Šis svarbus žingsnis, paskelbtas 2024 m. gegužės 15 d Ląstelių kamieninė ląstelėžada paspartinti įvairių smegenų sutrikimų, įskaitant insultą, smegenų kraujagyslių sutrikimus, smegenų vėžį, Alzheimerio ligą, supratimą ir pagerinti jų gydymą.’s liga, Hantingtonas’Parkinsono liga’s liga ir kitos neurodegeneracinės būklės.

„Autentiško žmogaus BBB modelio trūkumas buvo pagrindinė kliūtis tiriant neurologines ligas“, – sako atitinkamas autorius Ziyuanas Guo, Ph.D.

„Mūsų proveržis yra susijęs su žmogaus BBB organoidų generavimu iš žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių, imituojančių žmogaus neurovaskulinį vystymąsi, kad būtų sukurtas patikimas augančio ir veikiančio smegenų audinio barjero vaizdas. Tai yra svarbus žingsnis, nes šiuo metu moksliniuose tyrimuose naudojami gyvūnų modeliai to nepadarė. tiksliai atspindi žmogaus smegenų vystymąsi ir BBB funkcionalumą.

Kas yra kraujo ir smegenų barjeras?

Skirtingai nuo kitų mūsų kūnų, smegenų kraujagyslėse yra papildomas sandariai supakuotų ląstelių sluoksnis, kuris smarkiai riboja molekulių, kurios iš kraujotakos gali patekti į centrinę nervų sistemą (CNS), dydį.

Tinkamai veikiantis barjeras palaiko smegenų sveikatą, užkertant kelią kenksmingų medžiagų patekimui ir leidžia esminėms maistinėms medžiagoms pasiekti smegenis. Tačiau ta pati kliūtis taip pat neleidžia daugeliui potencialiai naudingų vaistų patekti į smegenis. Taip pat kai kurie neurologiniai sutrikimai sukelia arba pablogėja, kai netinkamai susiformuoja kraujo ir smegenų barjeras arba pradeda irti.

Dėl reikšmingų skirtumų tarp žmonių ir gyvūnų smegenų atsirado daug vilčių teikiančių naujų vaistų, kurie buvo sukurti labai pasikliaujant gyvūnų modeliais, kurie vėliau sugesdavo, kai jie buvo išbandyti su žmonėmis.

„Dabar, naudodamiesi kamieninių ląstelių bioinžinerija, sukūrėme naujovišką platformą, pagrįstą žmogaus kamieninėmis ląstelėmis, kuri leidžia mums ištirti sudėtingus BBB funkcijos ir disfunkcijos mechanizmus. Tai suteikia precedento neturinčias galimybes atrasti vaistus ir terapinę intervenciją”, – sako Guo.

Įveikti ilgai trukusį iššūkį

Mokslininkų komandos visame pasaulyje lenktyniavo siekdamos sukurti smegenų organoidus – mažytes, augančias 3D struktūras, imituojančias ankstyvuosius smegenų formavimosi etapus. Skirtingai nuo ląstelių tipų, auginamų plokščioje laboratorinėje lėkštelėje, organoidinės ląstelės yra sujungtos. Jie savaime susirenka į sferines formas. Jų ląstelės „kalba“ viena su kita, kaip įprastai žmogaus ląstelės vaisiaus vystymosi metu.

Sinsinačio vaikai’s buvo kitų rūšių organoidų kūrimo lyderė, įskaitant pasaulį’s pirmieji funkciniai žarnyno, skrandžio ir stemplės organoidai. Tačiau iki šiol jokiam tyrimų centrui nepavyko sukurti smegenų organoido, turinčio specialų barjerinį apvalkalą, esantį žmogaus smegenų kraujagyslėse.

Tyrėjų komanda savo naująjį modelį vadina „BBB assembloids“. Jų pavadinimas atspindi pažangą, dėl kurios buvo įmanomas proveržis. Šie agregoidai sujungia du skirtingus organoidus: smegenų organoidus, kurie atkartoja žmogaus smegenų audinį, ir kraujagyslių organoidus, imituojančius kraujagyslių struktūras.

Derinimo procesas prasidėjo nuo 3–4 milimetrų skersmens smegenų organoidų ir maždaug 1 milimetro skersmens kraujagyslių organoidų. Maždaug per mėnesį šios atskiros struktūros susiliejo į vieną sferą, kurios skersmuo buvo šiek tiek didesnis nei 4 milimetrai (apie 1/8 colio arba maždaug sezamo sėklos dydžio).

Šie integruoti organoidai atkuria daugelį sudėtingų žmogaus smegenyse stebimų neurovaskulinių sąveikų, tačiau jie nėra išsamūs smegenų modeliai. Pavyzdžiui, audinyje nėra imuninių ląstelių ir nėra ryšių su likusia kūno dalimi’s nervų sistema.

Cincinnati Children tyrimų grupės’Jie parodė kitų sėkmių sujungimo ir sluoksniavimo organoidus iš skirtingų ląstelių tipų, kad susidarytų sudėtingesni „naujos kartos” organoidai. Šios sėkmės padėjo informuoti apie naują smegenų organoidinį darbą.

Svarbu tai, kad BBB agregoidai gali būti auginami naudojant neurotipines žmogaus kamienines ląsteles arba žmonių, sergančių specifinėmis smegenų ligomis, kamienines ląsteles, taip atspindint genų variantus ir kitas sąlygas, dėl kurių gali sutrikti kraujo ir smegenų barjero veikimas.

Pradinis koncepcijos įrodymas

Siekdama parodyti galimą naujųjų asamblioidų naudą, tyrėjų grupė panaudojo pacientų gautų kamieninių ląstelių liniją, kad pagamintų asamblius, kurie tiksliai atkartotų pagrindinius retos smegenų būklės, vadinamos smegenų kaverniniu apsigimimu, ypatybes.

Dėl šio genetinio sutrikimo, kuriam būdingas disfunkcinis kraujo ir smegenų barjero vientisumas, smegenyse susidaro nenormalių kraujagyslių sankaupos, kurios savo išvaizda dažnai primena avietes. Sutrikimas žymiai padidina insulto riziką.

„Mūsų modelis tiksliai apibendrino ligos fenotipą, suteikdamas naujų įžvalgų apie pagrindinę smegenų kraujagyslių sutrikimų molekulinę ir ląstelinę patologiją“, – sako Guo.

Galimos programos

Bendraautoriai numato įvairius galimus BBB agregatų panaudojimo būdus:

  • Individualizuota vaistų patikra: iš pacientų gauti BBB agregoidai galėtų būti avatarai, skirti pacientams pritaikyti gydymą pagal jų unikalius genetinius ir molekulinius profilius.
  • Ligos modeliavimas: Daugeliui neurovaskulinių sutrikimų, įskaitant retas ir genetiškai sudėtingas sąlygas, trūksta gerų modelių sistemų tyrimams. Sėkmė kuriant BBB agregoidus gali pagreitinti žmogaus smegenų audinio modelių kūrimą daugiau sąlygų.
  • Didelio našumo vaistų atradimas: Padidinus asamblėjos gamybą, būtų galima tiksliau ir greičiau išanalizuoti, ar galimi smegenų vaistai gali veiksmingai kirsti BBB.
  • Aplinkos toksinų tyrimai: dažnai labai pagrįsti gyvūnų modelių sistemomis, BBB agregoidai gali padėti įvertinti toksinį aplinkos teršalų, vaistų ir kitų cheminių junginių poveikį.
  • Imunoterapijos plėtra: tiriant BBB vaidmenį neurouždegiminėse ir neurodegeneracinėse ligose, nauji asambloidai galėtų padėti smegenims teikti imuninę terapiją.
  • Bioinžinerijos ir biomedžiagų tyrimai: Biomedicinos inžinieriams ir medžiagų mokslininkams greičiausiai bus naudinga turėti BBB laboratorinį modelį, kad būtų galima išbandyti naujas biomedžiagas, vaistų tiekimo priemones ir audinių inžinerijos strategijas.

„Apskritai BBB asambloidai yra žaidimą keičianti technologija, turinti platų poveikį neuromokslams, vaistų atradimui ir personalizuotai medicinai“, – sako Guo.