VIB-KU Leuveno vėžio biologijos centro mokslininkai nustatė galimą vėžio imunoterapijos tikslą. Profesoriaus Massimiliano Mazzone vadovaujama komanda nustatė, kad CDA genas yra vienas iš labiausiai reguliuojamų metabolinių genų imunoterapijai atspariuose navikuose.
Šio geno slopinimas naudojant farmakologinę ar genetinę intervenciją pagerino T ląstelių infiltraciją, padidindamas imunoterapijos veiksmingumą sergant kasos vėžio tipu, vadinamu PDAC. Tyrimo rezultatai buvo paskelbti m Gamtos vėžys.
Šiuo metu imunoterapijos gydymas, įskaitant T-ląstelių perkėlimą, vėžio vakcinas ir imuninės kontrolės taško blokadą (ICB), yra perspektyvi galimybė vėžiu sergantiems pacientams. Nepaisant didelio atsako dažnio ir ilgesnio išgyvenamumo melanomos, plaučių ir inkstų vėžiu sergančių pacientų pogrupiuose, ICB stengiasi parodyti klinikinę naudą keliems kitiems navikams, pvz., daugeliui kolorektalinio vėžio ir kasos latakų adenokarcinoma (PDAC) sergančių pacientų.
PDAC yra viena iš agresyviausių ir mirtiniausių vėžio formų, kurios bendras penkerių metų išgyvenamumas yra 9%. Vien Belgijoje kasos vėžys yra devintas pagal dažnumą vėžys, 2021 m. jam buvo diagnozuotos 2 242. Daugumai pacientų diagnozuojamos pažengusios stadijos, turinčios tolimų organų metastazes, todėl diagnozės nustatymo metu operuoti galima mažiau nei 20 proc. pacientų. Dauguma gydymo būdų, įskaitant ICB, nėra veiksmingi ir daugelis pacientų, kuriems atliekama operacija, galiausiai atsinaujina.
Fermentas, kuris sutramdo TAM
VIB-KU Leuveno vėžio biologijos centro profesoriaus Massimiliano Mazzone vadovaujama komanda tiria būdus, kaip apeiti atsparumą imunoterapijai. Naujausiame tyrime, kurio bendraautorius yra Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux ir Ricardo Amorim, komanda ištyrė fermento, vadinamo citidino deaminaze arba CDA, vaidmenį kasos latakų adenokarcinomoje.
Profesorius Mazzone sako: „CDA yra fermentas, padedantis perdirbti dalis DNR ir RNR. Jis taip pat deaktyvuoja kai kuriuos vaistus nuo vėžio, todėl šie gydymo būdai gali būti mažiau veiksmingi. Nors sutariama, kad CDA vaidina atsparumą chemoterapijai, jo vaidmuo Atsparumas imunoterapijai niekada nebuvo tiriamas.
Analizuodama kelis PDAC navikų, kurie buvo jautrūs ir atsparūs ICB gydymui, duomenų rinkinius, komanda įrodė, kad dėl CDA vėžio ląstelėse susidaro uridino-difosfatas (UDP). UDP yra molekulė, galinti signalizuoti tam tikras imunines ląsteles, žinomas kaip su naviku susijusiais makrofagais (TAM). Tai darydamas, UDP gali užgrobti TAM, paversdamas juos imunosupresiniais – tai svarbi išvada, nes TAM sudaro maždaug 50% naviko masės ir yra plačiai susijusios su naviko progresavimu.
Tommaso Scolaro, pirmasis tyrimo dokumento autorius, sako: „Mūsų džiaugsmui mūsų tyrimas parodė, kad CDA iš tikrųjų prisideda prie atsparumo imunoterapijai. Tai paskatino mūsų kitą hipotezę, kad už CDA sukūrimą atsakingo geno slopinimas gali susilpninti imunosupresines savybes. PDAC navikai, kurie paprastai yra atsparūs gydymui, pavyzdžiui, ICB.
Naujas geno taikinys
Kaip kitą žingsnį, komanda ieškojo būdų, kaip slopinti CDA geną vėžio ląstelėse. Farmakologinėmis ir genetinėmis intervencijomis komanda sugebėjo sutrikdyti CDA ekspresuojančių vėžio ląstelių ir TAM sąveiką. Tai lėmė geresnę T-ląstelių infiltraciją ir didesnį jautrumą imunoterapijai atsparių PDAC navikų atveju, o tai patvirtina, kad nukreipimas į CDA vėžio ląstelėse (arba UDP receptorius TAM) gali įveikti imunosupresines naviko savybes. Dar geriau, komanda pastebėjo tuos pačius rezultatus ir kitų vėžio tipų, tokių kaip melanoma, atveju.
Mazzone sako: „Šio tyrimo rezultatai yra švelniai tariant, labai teigiami. Tai ne tik siūlo naują potencialų tikslą, leidžiantį imunoterapijai įgalinti atsparių vėžio tipų atvejus, bet ir pagerina mūsų supratimą apie tai, kas skatina imunosupresiją navikų atveju. PDAC yra vienas iš mirtiniausių vėžio atvejų, nors mūsų rezultatai teikia vilties, reikia atlikti daugiau tyrimų, kad galėtume tai pateikti pacientui.