Oregono universiteto biologai atskleidė mechanizmą, pagal kurį gerai žinomas krūties vėžio genas taip pat veikia vaisingumą. BRCA1 geno mutacijos smarkiai padidina riziką susirgti krūties vėžiu, o BRCA1 sergantys pacientai dažnai susiduria su vaisingumo problemomis, nesusijusiomis su šalutiniu vėžio gydymo poveikiu.
Dabar mokslininkai nustatė, kad genas atlieka svarbų kokybės kontrolės vaidmenį specializuoto ląstelių dalijimosi procese, kuris gamina kiaušinėlius ir spermą. Kai BRCA1 yra mutavęs ir negali atlikti šio vaidmens, besivystantys kiaušinėliai ir sperma baigiasi daugybe genetinių klaidų, kurios gali sukelti nevaisingumą.
„Tai yra proveržis, suteikiantis potencialių terapinių būdų suprasti, kaip ištaisyti ar gydyti BRCA1 pacientų vaisingumo problemas“, – sakė UO Molekulinės biologijos instituto docentė Diana Libuda. „Manoma, kad BRCA1 dalyvauja, tačiau mechanizmas, kaip jis dalyvauja, iš esmės nežinomas.
Tokio gydymo žmonėms dar toli. Tačiau kadangi nevaisingumas gali turėti daug skirtingų pagrindinių priežasčių, suprasdami, kas konkrečiais atvejais jį skatina, gydytojai galiausiai gali pasirinkti tikslingesnį gydymo metodą.
Libuda ir jos kolegos aprašo atradimą rugsėjį žurnale paskelbtame dokumente eGyvenimas. Tyrimui vadovavo Erikas Toraasonas, buvęs Libudos laboratorijos absolventas, ir Alina Salagean, buvusi bakalauro tyrėja.
Libudos laboratorija tiria DNR atstatymo molekulinius mechanizmus mejozės metu – procesą, kurio metu susidaro kiaušinėliai ir spermatozoidai. Šio proceso metu padarytos klaidos lemia genetines mutacijas gyvybiškai svarbiose reprodukcinėse ląstelėse, kurios vėliau gali būti perduodamos iš kartos į kartą arba sukelti nevaisingumą.
Laboratorijoje atliekami tyrimai naudojant C. elegans – mažytę kirminų rūšį. Nepaisant to, kad kirminai yra smeigtuko galvutės dydžio, dauguma genų dalijasi su žmonėmis. Dėl to jie yra puikūs kandidatai, norint atskleisti pagrindinių funkcijų, tokių kaip reprodukcija, genetinius mechanizmus.
Kirmėlėse mokslininkai gali atlikti genetines modifikacijas ir greitai pamatyti, kaip jos veikia per kelias kartas, o tyrimai, kurių neįmanoma atlikti su žmonėmis, tačiau gali turėti didelį poveikį medicininiams tyrimams.
Tiesą sakant, 2024 m. Nobelio medicinos ir fiziologijos premija atiteko C. elegans tyrėjams, atradusiems naujos rūšies molekulę, kuri veikia genų reguliavimą – gyvybiškai svarbų procesą, kuris, suskaidytas, gali sukelti vėžį, apsigimimus ir daug kitų komplikacijų.
Kiaušinių ir spermatozoidų ląstelės turi specialius mechanizmus, skirtus atkurti DNR pertraukas, kurios atsiranda jų vystymosi metu. Šios pertraukos yra esminė spermatozoidų ir kiaušinėlių formavimosi dalis, sukurianti genetinę įvairovę, kai chromosomos keičiasi genetine informacija.
Paprastai, kai DNR sugenda ir tada sutvarkoma, procesas palieka mažytį randelį. Tačiau spermos ir kiaušialąsčių formavimosi atkūrimo procesai paprastai vyksta sklandžiai, nepaliekant jokių genetinių pėdsakų. Dėl to jiems sunku mokytis.
Tada, prieš keletą metų, Libudos laboratorija sukūrė būdą, kaip aptikti tuos nematomus pataisymus, veisdama kirminus, kad tam tikroje vietoje būtų genas, koduojantis fluorescencinį baltymą. Iš pradžių genas yra padalintas, todėl jis neveikia.
Tačiau kai DNR sugenda ir yra pataisoma toje konkrečioje vietoje, dvi fluorescencinio geno pusės susijungia ir kirminas švyti. Tyrėjai gali pasakyti, ar įvyko lūžis ir taisymas, žiūrėdami, kurie kirminai šviečia.
Šis požiūris leido jiems išsiaiškinti, kaip BRCA1 ir kiti genai veikia vaisingumą.
Komanda parodė, kad BRCA1 yra kokybės kontrolės genas kiaušialąsčių formavimosi proceso metu, užtikrinantis, kad DNR taisymas vyktų tinkamu būdu. Tai sustabdo klaidingą DNR taisymo procesą, dėl kurio atsiranda daugybė genetinių klaidų per mažų DNR fragmentų mikrodelecijas.
„Šie specifiniai randų tipai iš mikrodelecijų yra susiję su kitu būdu, kuris yra labai mutageniškas”, – sakė Libuda. „Manoma, kad jis paprastai yra slopinamas, nes sukelia šias mikrodelecijas, kurios yra blogos. Mes nustatėme, kad BRCA1 yra svarbus siekiant užtikrinti, kad šis kelias nebūtų naudojamas.”
Žmogaus kiaušialąsčių atsarga visą gyvenimą atsiranda, kai jis yra vaisius, taigi tada prasideda ir vaisingumo problemos, pvz., mažas kiaušidžių rezervas. „Jei netinkamai taisote tų lūžių, galbūt tie oocitai – ląstelės, gaminančios kiaušinėlius – niekada nesubręsta“, – pridūrė Libuda.
Šių mechanizmų ir jų įtakos dydžio supratimas galėtų padėti poroms, turinčioms BRCA1 mutacijas, geriau pasiruošti vaisingumo gydymui tiek finansiškai, tiek protiškai. Kada nors tai gali paskatinti tikslingesnį gydymą.
Nors BRCA1 dažnai siejamas su moterų sveikata, krūties vėžys ir nevaisingumas nėra tik moterų problemos. Libudos komanda dabar tiria, kaip BRCA1 konkrečiai veikia spermos gyvybingumą.
Jie taip pat tiria kitus genus, kurie gali būti susiję su DNR taisymu kiaušialąstės ir spermos formavimosi metu.
„Mūsų BRCA1 tyrimas yra principo įrodymas, kad mūsų sukurta technologija yra galinga sistema, padedanti suprasti DNR atkūrimo mechanizmus”, – sakė Libuda. „Dabar mes žiūrime į daugybę kitų genetinių žaidėjų.”