Terapija siekiama paversti IgE alergijos antikūnus reakcijų blokatoriais

Terapija siekiama paversti IgE alergijos antikūnus reakcijų blokatoriais

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Derekas Croote'as ir Jessica Grossman (dešinėje) laboratorijoje.

Biotechnologijų įmonė sukūrė metodą, kuris paverčia alergines reakcijas sukeliančius antikūnus reakcijų blokatoriais. Jų pirmasis klinikinis tyrimas su suaugusiais ir paaugliais, turinčiais alergiją žemės riešutams, prasidės 2024 m. pabaigoje.

Kalifornijos startuolio IgGenix sukurtas novatoriškas metodas pirmiausia remiasi B ląstelių, gaminančių IgE antikūnus, identifikavimu kraujyje. IgE yra pagrindinis alerginių reakcijų kaltininkas, tačiau jį sunku išskirti.

Kai turite alergiją maistui, IgE antikūnai prieš šį maisto trigerį prisijungia prie ląstelių, vadinamų putliosiomis ląstelėmis ir bazofilais. Jei vartojate tą alergeną, IgE užsifiksuoja ant jo. Tai skatina putliąsias ląsteles ir bazofilus išspjauti histaminų ir kitų uždegimą sukeliančių cheminių medžiagų, kurios sukelia tokius simptomus kaip niežulys, dilgėlinė, patinimas ir galimas anafilaksija.

Norėdami to išvengti, mokslininkai išskyrė IgE ir nuplėšė dalį jo. Tada jie pakeitė tą dalį segmentu, kuris paverčia IgE į kitokio tipo antikūnus – IgG4. IgG4 yra apsauginis antikūnas. Jis blokuoja IgE prisijungimą prie alergeno ir skatina putliąsias ląsteles bei bazofilus išskirti chemines medžiagas.

„Mes galime nupjauti dalį IgE antikūno, kuris jungiasi su putliosiomis ląstelėmis ir bazofilais, vadinamą Fc dalimi, ir vietoj to uždedame gerybinę dalį, kuri nesijungia“, – sako dr. Jessica Grossman. „IgGenix“ generalinis direktorius aiškina, kad naujasis antikūnas „jungiasi su žemės riešutais, bet nebesijungia su putliosiomis ląstelėmis ar bazofilais“.

Žemės riešutų antikūnas, pavadintas IGNX001, jau buvo sėkmingas žemės riešutams alergiškoms pelėms. Po vienos IGNX001 injekcijos pelės nereagavo per burną suvalgius žemės riešutus. Kraujo tyrimai parodė, kad jų putliosios ląstelės ir bazofilai nebesuveikia, kai buvo veikiami žemės riešutų baltymai.

IgE terapija: daugelio alergenų tikslas

Nors alergija žemės riešutams yra pirmasis bendrovės gydymo tikslas, šis metodas turėtų būti tinkamas daugeliui alergenų, sako Derekas Croote'as, PhD, IgGenix vyriausiasis techninis pareigūnas. Tyrimo grupė dirba kurdama savo monokloninių (laboratorijoje sukurtų) IgG4 antikūnų partijas kitiems pagrindiniams maisto alergenams. Jie taip pat tiria dulkių erkių, kačių, šunų, žiedadulkių ir alfa-gal sindromo gydymą alergenais.

Galiausiai, pasak Croote'o, jie planuoja sukurti „išsamią IgE antikūnų duomenų bazę, būdingą viskam, kam žmonės yra alergiški“.

„IgGenix“ įkūrė dr. Kari Nadeau, dr. Stephenas Quake'as ir Croote'as, remdamiesi moksliniais tyrimais, su kuriais jie dirbo Stanfordo universitete. Nadeau yra buvęs Sean N. Parker alergijos ir astmos tyrimų centro Stanfordo universitete direktorius, o dabar dirba Harvardo universitete. Quake'as yra Stanfordo bioinžinerijos ir taikomosios fizikos profesorius bei Chan Zuckerberg Biohub vienas iš pirmininkų. Croote patirtis taip pat yra bioinžinerija.

Norėdami sukurti gydymą, tyrėjų komanda pirmiausia turėjo įveikti iššūkį – surasti ir išskirti B ląsteles, gaminančias IgE antikūnus. Tai „slaptas mūsų padažas“, – sako Grossmanas apie patentuotą „IgGenix“ procesą.

IgE pertvarkymas į IgG4

B ląstelės yra baltųjų kraujo kūnelių rūšis. Tik nedidelė jų dalis iš tikrųjų gamina IgE – mažiau nei 10 iš 10 milijonų baltųjų kraujo kūnelių. „IgE antikūnai yra reti, o juos gaminančios kraujo ląstelės yra retos”, – aiškina Grossman.

Proveržis įvyko 2018 m., kai Croote ir jo kolegos iš šešių žemės riešutams alergiškų pacientų išskyrė pavienes IgE gaminančias B ląsteles. Iš 973 įtariamų B ląstelių tyrimas patvirtino, kad 89 „iš tikrųjų buvo tikrai retos ląstelės, kurių aš ieškojau“, – sako Croote'as.

Tolesnis tyrimas atskleidė, kad IgE antikūnai jungiasi prie žemės riešutų baltymų panašioje vietoje, vadinamoje epitopu, nuo žmogaus iki žmogaus. „Pasirodo, kad daugelio žmonių IgE yra nukreiptas prieš tas pačias dėmes ant to paties žemės riešutų alergeno. Tai paskatino mus suprasti, kad jei blokuosime IgE surišti šias dėmes, galime… užkirsti kelią alerginėms reakcijoms“, – sako Croote.

Kaip kitą žingsnį, mokslininkai pakeitė IgE, kad jis daugiau neprisijungtų prie alergizuojančių baltymų, putliųjų ląstelių ir bazofilų. IgE antikūnai yra Y formos. Jie nupjauna apatinę Y dalį ir pakeitė ją kitu segmentu. Tai pavertė jį IgG4 antikūnu. IgG4 antikūnas jungiasi su žemės riešutų alergenu, palikdamas putliąsias ląsteles ir bazofilus ramybėje.

Nors pacientas vis dar turi IgE, kuris yra paruoštas, kad galėtų sugriebti alergeną, jis neturės galimybės to padaryti. Croote sako, kad cirkuliuojantys IGNX001 antikūnai „pirmiausia sulaikys alergenus sukeliančius žemės riešutų baltymus“. Kaip atsitiko su pelėmis, tai apsaugo nuo IgE prisijungimo, kuris sukelia simptomus.

IgE terapija: galimas vėžiagyviai, katė

Croote ir jo IgGenix komanda dabar išanalizavo daugiau nei 200 pacientų, sergančių įvairiomis alergijomis, kraujo mėginius. Jie išskyrė apie 10 000 IgE antikūnų prieš daugelį maisto produktų, kačių, šunų, dulkių erkučių, žiedadulkių ir alfa-gal.

Šiuo metu jie gamina IgG4 partijas papildomiems alergenams. Tai apima DNR sekos nustatymą ir ląstelių klonavimą, kad jų būtų galima daugintis. Greičiausiai vėliau bus vėžiagyvių, sako Grossmanas. Bus kiti alergenai.

Kai kuriems alergenams už alerginių reakcijų slypi vienas baltymas. Todėl reakcijai sustabdyti turėtų pakakti blokuoti tik vieną „imunodominuojantį“ baltymą, sako Croote. Panašu, kad taip yra su žemės riešutais, taip pat galima alergija katėms, kai baltymas Fel d1 daugiausia kaltas dėl čiaudulio ar švokštimo. Tačiau kai kuriems alergenams, pavyzdžiui, pienui, gali reikėti blokuoti daugiau nei vieną alergiją sukeliantį baltymą, kad būtų užtikrinta apsauga.

Croote sako, kad jie ieškojo pacientų, turinčių sunkių alergijų ir jų stipriai rišančių IgE. Tai vadinama „dideliu afinitetu“, tai yra IgE, kuris „kartą akimirką, kai pamato ir sukelia alergeną, sugriebia jį ir nepaleidžia“, – sako Croote'as.

„Mes renkamės kraujo mėginius iš žmonių, sergančių ypač sunkiomis ligos formomis, nes tai yra naudinga mūsų terapiniam procesui”, – sako Croote. „Kas gali būti geresnis blokuojančios terapijos atspirties taškas nei IgE, sukeliantis tokias stiprias reakcijas į alergeną?

Klinikinis tyrimas prasidės

Pirmajame klinikiniame IGNX001 tyrime Australijoje bus įtraukti 24 žemės riešutams alergiški 15 metų ir vyresni pacientai. Prieš suleisdami vieną IGNX001 injekciją, tyrimo dalyviai bus suvalgyti žemės riešutų.

„Esu be galo sužavėtas, kad pradėsiu bandymus su žmonėmis, naudodamas alergijos maistui gydymą. Tai svajonės išsipildymas“, – sako Croote.

Kadangi tai yra 1 fazės tyrimas, tyrėjai pirmiausia žiūri į dviejų dozavimo lygių saugumą ir toleravimą. Tačiau dalyviai bus stebimi tris mėnesius, siekiant išsiaiškinti, kiek laiko antikūnas išlieka kraujyje ir kokia koncentracija.

Tyrimai su primatais rodo, kad intervalas tarp dozavimo gali būti injekcija kas antrą mėnesį arba šešis kartus per metus. Kiekviena injekcija apimtų vieną alergeną, taigi, jei turite kelias alergijas, kiekvienam iš jų reikės injekcijos. Norint išlaikyti apsaugą, gydymas greičiausiai turėtų būti tęsiamas neribotą laiką, priduria Croote.

Kontroliuojamo tyrimo dalyviams bus atliekami odos ir kiti tyrimai, o po mėnesio – geriamojo maisto išbandymas.

Grossman sako, kad gydymas turi panašų poveikį kaip ir geriamoji imunoterapija – tik jis veiktų daug greičiau. Sergant OIT, alergiški asmenys valgo nedidelį kiekį savo maisto alergeno didėjančiomis dozėmis per kelis mėnesius, kad padidintų toleranciją.

Vienas iš OIT padarinių yra tai, kad IgG4 lygis dažnai pakyla per mėnesius ar metus. Gydydamas IgGenix monokloniniais antikūnais, Grossman sako: „Užuot laukę, kol jūsų organizmas natūraliai padidins IgG lygį, mes jums jo duosime iš karto. Tai suteikia jums visą tą apsaugą nuo OIT vienu šūviu.

IgE terapija: greita apsauga

Croote priduria, kad OIT taip pat gali turėti šalutinį poveikį ir susirūpinimą dėl saugumo, nes pacientai turi vartoti alergenų dozes.

„Kodėl pacientams reikia skirti šį ilgą, dažnai sudėtingą gydymo kursą, kai jie kasdien susiduria su tuo, kam yra alergiški, kad susidarytų šie IgG4? Kodėl gi nesuteikus jiems geriausios apsaugos IgG4 sušvirkštus po oda ir apsaugoti juos beveik iš karto? jis sako.

Kaip ir Palforzia ir Xolair, du JAV maisto ir vaistų administracijos patvirtinti maisto alergijos gydymo būdai, Croote tikisi, kad IgGenix produkto etiketėje taip pat bus rekomenduojama toliau vengti maisto.

Tačiau tyrimai su gyvūnais rodo, kad pacientai gali toleruoti didelį alergeno kiekį. Jis sako, kad jie daugiau sužinos apie apsaugos lygius klinikinių tyrimų metu.

Jei jis bus patvirtintas, Croote sako, kad gydymas IgGenix gali pradėti veikti po kelių dienų. „Manome, kad tai bus revoliucinė pacientams ir slaugytojams. Įsivaizduokite, kad jūsų vaikas vyksta į vasaros stovyklą ir jam bus sušvirkštas skiepas likus vos savaitei iki to laiko, o tai žymiai sumažintų tą nerimą.

„Manome, kad tokie scenarijai tikrai atskleis mūsų produkto pranašumus“, – sako jis.

Croote'o siekis sukurti geresnį alergijos gydymą turi asmeninį elementą. Jis turi sunkią alergiją pienui, dėl kurios jis kelis kartus buvo išsiųstas į greitąją pagalbą. Birželio mėnesį keliaudamas po Prancūziją jis sulaukė reakcijos valgydamas. Reakcija įvyko nepaisant to, kad jis buvo „labai atsargus“ ir restorano darbuotojai patikino, kad jo patiekalas buvo be pieno. Jo simptomai išnyko panaudojus automatinį epinefrino injektorių.

„Esu per daug susipažinęs su alerginės reakcijos simptomais ir geresnio gydymo poreikiu“, – sako Croote.