Naujame MUSC Hollingso vėžio centro tarpdisciplininės komandos dokumente aprašoma, kaip Porphyromonas gingivalis bakterijos trukdo chemoterapijos sukeltai mitofagijai, todėl burnos vėžio navikai tampa atsparūs vaisto poveikiui.
Besimas Ogretmenas, mokslų daktaras, medicinos koledžo „SmartState“ lipidomikos ir vaistų atradimo katedra, ir Ӧzlem Yilmaz, DDS, mokslų daktaras, profesorius, gydytojas-mokslininkas ir mikrobiologas Dantų medicinos koledže dirbo su magistrantė Megan Sheridan ir kiti Hollingso tyrėjai, siekdami išsiaiškinti, kaip P. gingivalis skatina atsparumą chemoterapijai.
Jų darbas buvo paskelbtas m iScience.
P. gingivalis yra burnoje randama bakterija. Sveikoje burnoje P. gingivalis ir kitas ligas sukeliančias bakterijas kontroliuoja naudingosios bakterijos. Tačiau kai ši pusiausvyra sutrinka, P. gingivalis yra pagrindinis periodontito – sunkios dantenų ligos, galinčios sunaikinti dantenas ir kaulus, laikančius dantis, priežastis. P. gingivalis gali patekti į pirmąsias burnos gleivinės ląsteles ir išgyventi viduje, o tada mikroorganizmas gali prasiskverbti į gilesnius audinius ir išplisti sistemiškai. Vis dažniau jis yra susijęs su kitomis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio liga, diabetas ir virškinimo trakto vėžys.
Taip pat pastebėta, kad burnos vėžiu sergančių pacientų, užsikrėtusių P. gingivalis, rezultatai yra prastesni. Šiame dokumente aprašoma, kaip tai gali įvykti, daugiausia dėmesio skiriant tam, kaip intracelulinis P. gingivalis apsaugo nuo keramidų priklausomos mitofagijos burnos plokščiųjų ląstelių karcinomose.
Mitofagija, specifinė autofagijos forma, yra pažeistų mitochondrijų pašalinimas. Keramidas yra sfingolipidas, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį pradedant mirtinos mitofagijos procesą.
„Mes supratome, kad P. gingivalis trukdo mirtinai autofagijai, todėl ląstelės nemiršta, o tai yra kažkas, ko jūs nenorite”, – sakė Yilmazas. „Turėjome suprasti, kuri bakterijos dalis sąveikauja su tomis šeimininko molekulėmis, kad sukurtų šį atsparumą arba apsaugą nuo mirtinos mitofagijos.
Po kelių aklavietės, komanda aptiko fimbrijas – bakterijų išorėje išsikišusias į pilius panašias baltymų struktūras. Kadangi pilių funkcija yra jutimas arba sinchronizuotas judėjimas judant skysčiams ar daiktams, pagrindinis fimbrijos vaidmuo yra prisitvirtinti.
„Ši molekulė buvo tiriama šioje bakterijoje įvairiais kontekstais, pavyzdžiui, prisijungiant prie kitų bakterijų, prisijungiant prie kolageno, prisijungiant prie fibrinogeno. Tačiau nėra taip, kad ji tiesiog prisiriša prie ko nors. Tai labai specifinis įvykis”, – sakė Yilmazas.
Ogretmenas, kurio laboratorija daugiausia dėmesio skiria bioaktyvių sfingolipidų reguliavimui ir funkcijoms, išsiaiškino, kur įvyko sąveika, o Ph.D. Jurijus Petersonas, Hollingso tyrėjas Farmacijos koledže, naudojo prognozavimo analizę, kad nustatytų stiprią sąveiką tarp sfingolipidų. peptidų ryšuliai ir keramidinis vaistas, sakė Yilmazas. Tačiau tai buvo Yilmaz, kuris pirmasis pasiūlė pažvelgti į fimbrijas.
„Kadangi nežinojome, kaip šis mikroorganizmas slopina šį chemoterapinį poveikį. Išbandėme daug įvairių dalykų. Tada (Yilmazas) pasakė: „Gal jūs turėtumėte išbandyti šį baltymą”. Pažiūrėjome, ir viskas“, – sakė Ogretmenas
Grupės darbas rodo, kad fimbrijos prisitvirtina prie specifinių mitofaginės membranos baltymų, blokuodamos keramidinį vaistą nuo jo prisitvirtinimo taško ir taip sustabdydamos mirtiną mitofagiją.
„Taigi, kitas tikslas yra: „Ar galime naudoti antibiotikus, kad slopintume išsikišimo baltymą, kad jis negalėtų trukdyti?“ – sakė Ogretmenas.
Jis sakė, kad šiuo klausimu pradės dirbti atvykęs vasaros studentas.
Yilmaz pažymėjo, kad kitas klausimas yra tai, kaip fimbrijų pokyčiai veikia jų trukdžius mitofagijai. Yra daug P. gingivalis padermių, o skirtingos padermės gali turėti fimbrijos struktūros modifikacijų, kurios gali turėti įtakos jo sąveikai su šeimininko tikslinėmis molekulėmis.
Yilmazas teigė, kad šis tyrimas buvo įmanomas tik dėl kiekvieno tyrėjo individualios patirties labai skirtingose srityse.
„Tai buvo tikras bendradarbiavimas“, – sutiko Ogretmenas. „Ir mes papildome vienas kito žinias.”