Skirtingas signalizacijos kelias, vadinamas TNF-α, skatina epitelio ląstelių transformaciją į agresyvias naviko ląsteles. Vėžiui progresuojant ląstelės aktyvuoja savo TNF-α programą ir tampa invazinėmis. Ši išvada galėtų padėti pagerinti ankstyvą odos, stemplės, šlapimo pūslės ar storosios žarnos vėžiu sergančių pacientų nustatymą ir gydymą, kaip teigia Ciuricho universiteto (UZH) mokslininkai.
Kaip normali ląstelė organizme virsta agresyvia vėžine ląstele? Pagal centrinį naviko modelį vėžys vystosi evoliucinio proceso metu.
Kai atsitiktinai paskirstytos vėžio genų mutacijos kaupiasi atskirose ląstelėse, tai palaipsniui trikdo ląstelių dalijimąsi ir kitas ląstelių savybes, kol kontrolės programos tampa nevaldomos. Todėl šios ląstelės dauginasi greičiau nei kaimyninės ląstelės, todėl vyksta nekontroliuojamas dauginimasis – vadinamasis mutavusių ląstelių kloninis išsiplėtimas. Klonų išsiplėtimo fazė paviršutiniškai normaliuose audiniuose yra pirmoji iš dviejų pagrindinių naviko atsiradimo fazių.
Darbas publikuojamas žurnale Gamta.
Skirtinga genų programa skatina vėžio vystymąsi
Tarptautinė tyrimų grupė, vadovaujama Atamano Sendoelio iš UZH Regeneracinės medicinos instituto (IREM), atskleidė, kad atskira signalizacijos programa veikia ne tik kaip bendras žmogaus epitelio, pvz., odos ir stemplės gleivinės, klonų plėtimosi veiksnys. šlapimo pūslė arba storoji žarna. Jis taip pat prisideda prie ląstelių polinkio pradėti auglį ir yra pakankamas tarpininkauti invazinėms epidermio kamieninių ląstelių savybėms.
„Mūsų rezultatai rodo, kad TNF-α signalizacijos programa veikia kaip pagrindinė normalių epitelio ląstelių transformavimo į piktybines vėžio ląsteles varomoji jėga pagrindinėse navikogenezės fazėse”, – priduria Sendoelis.
Klonų plėtra tradiciškai buvo laikoma vėžio pirmtaku. Mutavusių ląstelių klonai gali užimti didelius audinio plotus, efektyviai remodeliuodami ištisus organus. Tačiau naujausi tyrimai atskleidė sudėtingesnį vaizdą: senstančio žmogaus epitelio kloninis išsiplėtimas yra stebėtinai dažnas.
Tiesą sakant, žmogaus epitelio audiniai yra mozaikos, susidedančios iš sričių, kuriose dominuoja ląstelių grupės, kilusios iš vienos epitelio ląstelės. Tačiau klonų plėtra ne visada yra žalinga. Kartais jie netgi gali padėti išvengti navikų.
Ištirta 150 vėžio genų visame epitelio audinyje
Norėdami išsiaiškinti, kodėl tik tam tikri epitelio ląstelių klonai galiausiai virsta piktybiniais navikais, mokslininkai išsamiai ištyrė epitelio vėžį, pavyzdžiui, plokščiųjų ląstelių karcinomą, antrą pagal dažnumą piktybinį odos naviką. Jie sukūrė vienos ląstelės CRISPR techniką, kuri leido jiems vienos ląstelės tikslumu dokumentuoti viso epitelio audinio klonų išsiplėtimą. Tai yra didžiausias tokio pobūdžio tyrimas in vivo, suteikiantis sistemingų įžvalgų apie tai, kaip vėžio genų mutacijos keičia ląstelių elgesį.
„Mes sutelkėme dėmesį į 150 dažniausiai mutuojančių vėžio genų epitelio navikuose ir sekėme jų likimą klonų plėtimosi ir vėžio formavimosi metu kiekviename ląstelių tipe, profiliuodami visus aktyvius genus“, – sako Sendoelis.
Komanda nustatė atskirą TNF-α (naviko nekrozės faktoriaus alfa) programą, signalizacijos kelią, kuris atlieka lemiamą vaidmenį uždegime ir ląstelių komunikacijoje. Kloninio išsiplėtimo metu normaliame epitelyje TNF-α signalizaciją užtikrina aplinka, apimanti imunines ląsteles, tokias kaip makrofagai, ir padeda daugintis ląstelėms, kurios sukaupė vėžio genų mutacijas. Kai šios ląstelės sukaupia per daug vairuotojų mutacijų, prasideda jų piktybinė transformacija ir prasideda navikas.
„Įdomu tai, kad vėžio formavimosi metu kai kurios vėžio ląstelės pradeda gaminti savo TNF-α, kuri skatina invaziją į aplinkinius audinius, o tai yra antrasis svarbus naviko susidarymo žingsnis”, – aiškina doktorantūros tyrėjas ir pagrindinis tyrimo autorius Peteris Renzas.
Naujos ankstyvo aptikimo ir galimo gydymo galimybės
Pasak mokslininkų, supratimas apie skirtumus ir panašumus tarp klonų išsiplėtimo normaliuose audiniuose ir navikuose gali paskatinti naujas strategijas ankstyvam šių navikų tipų aptikimui, prevencijai ir gydymui.
„Mūsų išvados rodo, kad nukreipimas į vėžiui specifinę TNF-α signalizacijos dalį gali pasiūlyti daug žadančią gydymo priemonę pacientams, sergantiems epitelio vėžiu“, – sako Sendoelis.
Be to, atskiras TNF-α signalizavimas taip pat koreliuoja su navikų agresyvumu: kuo aktyvesnė vėžiui būdinga genų programa, tuo trumpesnis pacientų išgyvenamumas. Todėl išvados yra potencialus biomarkeris, skirtas įvertinti pacientų, sergančių epitelio vėžiu, prognozę.