Ląstelinė imunoterapija, pirmaujanti vėžio gydymo forma, įtraukia mūsų imuninės sistemos, mūsų T-ląstelių, „karius“ į karą su vėžiu. Ruošiantis gydymui, gydytojai paima iš paciento T-ląstelių mėginį ir jas aktyvuoja, kad jos greitai dalytųsi ir suformuotų didžiulę vėžį naikinančių ląstelių armiją, kuri vėliau suleidžiama atgal į pacientą.
Nors imuninės sistemos įtraukimo į kovą su vėžiu potencialas yra didžiulis, tokio gydymo sėkmės rodiklis iki šiol buvo ribotas. Viena iš priežasčių yra ta, kad po kelių savaičių pagreitinto dalijimosi „karių T-ląstelių“ gali būti daug, tačiau jos dažnai išsenka ir jų žudymo galios mažėja.
Weizmanno mokslo instituto Imunologijos ir regeneracinės biologijos skyriaus profesoriaus Benny Geigerio laboratorijos mokslininkai sukūrė naują metodą, kuris skatina T-ląstelių proliferaciją, kartu išlaikant ar net sustiprinant ląstelių žudymo gebėjimą.
Geigeris šį tyrimą pradėjo maždaug prieš 10 metų kartu su savo kolega prof. Niru Friedmanu, kuris mirė 2021 m. Dirbdami su daktaru Shimritu Adutleriu-Lieberiu, jie sukūrė „sintetinę imuninę nišą“ – dirbtinę molekulinę aplinką, susidedančią iš dviejų jų baltymų. buvo kruopščiai atrinkti remiantis įkvėpimu iš natūralios imuninės sistemos – dėl to šioje aplinkoje augančios vėžį naikinančios ląstelės greičiau dauginasi, tačiau išlaikė ir net pagerino savo žudymo gebėjimus.
Siekdami paskatinti savo išvadų pritaikymą galimam naudojimui medicinos praktikoje, Geigeris ir Friedmanas toliau tyrė molekulinius mechanizmus, atsakingus už unikalias jų sintetinės imuninės nišos savybes.
Neseniai paskelbtame tyrime Žurnalas Vėžio imunoterapijamokslininkai ištyrė du skirtingus T-ląstelių aktyvavimo būdus – su sintetinės imuninės nišos buvimu ir be jos – ir padarė atradimų, galinčių turėti reikšmingų pasekmių ląstelių imunoterapijos ateičiai.
Taip pat tyrime, kuriam vadovavo dr. Sofi Yado iš Geigerio grupės, taip pat dalyvavo Rawan Zoabi (taip pat iš Geigerio grupės), Dr. Shlomit Reich-Zeliger iš Friedmano grupės ir dr. Bareket Dassa iš Weizmann gyvybės mokslų pagrindinių patalpų skyriaus.
„Nir ir aš kreipėmės į šį projektą, remdamiesi bendru susidomėjimu naviko aplinkos įtaka ląstelių veiklai“, – aiškina Geigeris. „Niro indėlis buvo didžiulis, įskaitant skaičiavimo metodų ir modelių kūrimą ir taikymą atskirų T ląstelių elgsenai atsekti, o mano laboratorija įgijo daug patirties apibūdinant gyvų ląstelių ir jų aplinkos sąveiką.
„Kai pradėjome, bandėme rasti tinkamą imuninės nišos „receptą“ ir nusprendėme ieškoti specifinio natūralių imuninės sistemos baltymų derinio, kuris, patekęs į sintetinę nišą, pagerintų T. – ląsteles ir potencialiai padidins ląstelinės imunoterapijos veiksmingumą.
„Pradiniame tyrime mums pavyko sukurti tokio pobūdžio nišą, tačiau molekuliniai mechanizmai, kuriuos ji sukėlė imuninėse ląstelėse, liko paslaptis.
„Dabartinis tyrimas yra susijęs su procesais, vykstančiais T ląstelėse po jų susidūrimo su sintetine niša. Jis suteikia įžvalgos apie pagrindinius molekulinius procesus, reguliuojančius pusiausvyrą tarp žudikų T-ląstelių dauginimosi ir jų gebėjimo veiksmingai sunaikinti tikslines vėžines ląsteles. “.
T-ląstelės žudančios apsaugo kūną nuskaitydamos „ląstelių tapatybės korteles“ arba baltymus, atsirandančius ant ląstelių membranų, todėl jos gali atpažinti išorinius įsibrovėjus ar vidinius priešus, pvz., vėžines ląsteles, ir juos nužudyti. Norint reaguoti į nišą, pirmiausia reikia suaktyvinti T-ląsteles.
Šiame naujame tyrime mokslininkai palygino „specifinį“ T-ląstelių aktyvavimą, atliktą veikiant baltymui, gautam iš vėžinių ląstelių paviršiaus, su „nespecifiniu“ T-ląstelių aktyvavimu, kuris buvo atliktas naudojant priemones. antikūnų, kurie jungiasi prie šių ląstelių receptorių.
Tyrėjai nustatė, kad pelių T-ląstelių, kurioms buvo atlikta nespecifinė aktyvacija, dalijimosi greitis buvo žymiai mažesnis nei ląstelių, kurioms buvo atlikta specifinė aktyvacija. Imuninė niša pagerino situaciją, todėl po aktyvacijos stadijos T-ląstelių populiacija padidėjo nuo trijų iki penkių kartų, palyginti su T-ląstelėmis, kurioms nebuvo atliktas panašus nišinis gydymas.
Todėl buvo akivaizdu, kad imuninė niša iš tiesų prisideda prie didesnio plėtimosi greičio, tačiau nišos stimuliacijos poveikis ląstelių žudymo galiai liko neaiškus.
Nagrinėdami šią problemą, mokslininkai pažymėjo, kad kiekvienas aktyvinimo metodas turėjo skirtingą funkcinį laiko langą, per kurį imuninės nišos paveiktos T ląstelės greičiau dauginasi ir išsaugo aukštą mirtingumo lygį. Šie laiko langai gali būti svarbūs pasirenkant optimalų vėžio gydymui naudojamų ląstelių surinkimo laiką.
Norėdami kiekybiškai įvertinti ląstelių žudymo galią, mokslininkai dokumentavo kovą tarp imuninės sistemos „karių“ ir vėžio ląstelių, naudodami mikroskopu tam tikrais intervalais sukurtus laiko intervalo vaizdo įrašus.
Jie pastebėjo, kad pirmajame etape nespecifiškai aktyvuotų ir lėčiau dauginančių ląstelių žudymo galia buvo didesnė nei specifiškai aktyvuotų ląstelių, o tai rodo atvirkštinį ryšį tarp greito T ląstelių dalijimosi ir jų dalijimosi. gebėjimas veiksmingai naikinti vėžio ląsteles.
Tačiau praėjus keturioms dienoms po stimuliacijos, sintetinė imuninė niša pradėjo daryti priešingą poveikį ląstelėms, kurios buvo aktyvuotos naudojant abu metodus. Specialiai suaktyvintos ląstelės, kurios linkusios prarasti žudymo galią praėjus maždaug keturioms dienoms po aktyvavimo dėl išsekimo, priskiriamo greitam jų dalijimosi greičiui, iš nišos išniro nepažeisdamos jų žudymo galimybių.
Todėl mokslininkai nusprendė, kad specialiai aktyvintoms T ląstelėms ketvirta diena yra optimalus langas, per kurį ląstelės ne tik greitai dalijasi, bet ir išlaiko padidintą žudymo galią.
Priešingai, per pirmąsias kelias dienas po aktyvavimo nespecifiškai aktyvuotos ląstelės linkusios lėtai dalytis, išlaikant didelį žudymo pajėgumą; Tačiau niša skatino juos daug greičiau dalytis, o tai lėmė laikiną jų žudymo pajėgumo praradimą.
Nenuostabu, kad optimalus šių nišoje apdorotų ląstelių langas buvo praėjus septynioms dienoms po pirminio aktyvavimo, ty tada, kai jų dauginimasis buvo maksimalus ir jų žudymo potencija buvo visiškai atkurta po to, kai buvo laikinai slopinama greito dalijimosi fazės metu. Tai reiškė, kad tiek T-ląstelių derlius, tiek jų žudymo pajėgumas buvo ypač didelis septintą dieną.
Tada mokslininkai ištyrė molekulinius mechanizmus, kuriais imuninė niša paveikė sąveiką tarp dalijimosi greičio ir ląstelių žudymo pajėgumų per skirtingus optimalius laiko langus.
Vienas iš jų atradimų buvo tas, kad per „slopintą laikotarpį“ nuo keturių iki šeštų dienų imuninės nišos stimuliuojamos ląstelės netikėtai išlaikė aukštą ląstelių komponentų, susijusių su žudymo mechanizmais, kiekį, o tai rodo, kad žudymo sistema vis dar išliko, nors ir pasikeitusi. išjungti.
Tik septintą dieną, kai ląstelių išeiga buvo didžiausia, staigiai sumažėjo ląstelių išsekimo komponentų ekspresija, o ląstelių žudymo gebėjimas buvo atstatytas. Kita vertus, specialiai suaktyvintose ląstelėse keturios dienos efektyvaus laiko lange buvo labai daug ląstelių komponentų, susijusių su žudymo mechanizmais.
Weizmann komanda patentavo sintetinę imuninę nišą, kuri iki šiol buvo išbandyta pirmiausia atliekant eksperimentus su pelėmis. Tada jie pradėjo bendradarbiauti su Izraelio ligoninių ir medicinos pramonės tyrėjais, tikėdamiesi ištirti panašią žmogaus ląstelių sistemą.
Per pastaruosius kelis mėnesius, remiantis tolesnių tyrimų metu surinktais duomenimis, jie pradėjo bendradarbiauti su MD Andersono vėžio centru Hiustone, Teksase, siekdami ištirti galimybę naudoti sistemą gydant pacientus.
„Gydymas, pagrįstas ląstelių imunoterapija, davė daug žadančių rezultatų ir turi didelį potencialą kovojant su vėžiu“, – sako Geigeris. „Tačiau jo platų pritaikymą ir veiksmingumą reikia papildomai sustiprinti, iš dalies dėl to, kad reikia rasti tinkamą pusiausvyrą tarp gydymui skirtų ląstelių skaičiaus ir jų žudymo galios.
„Imuniteto niša, kurią sukūrėme, gali žymiai padidinti abu. Jei ji pasirodys veiksminga gerinant vėžio imunoterapiją žmonėms, ji gali suteikti naujų horizontų pacientams, kurie šiuo metu neturi veiksmingų gydymo galimybių.”