RNR sekos nustatymas tapo kertiniu akmeniu tiriant genų ekspresiją, suteikiant įžvalgų ne tik mRNR nuorašo gausą. Viena vis labiau dominanti sritis yra alternatyvus sujungimas, procesas, leidžiantis vienam genui gaminti kelis transkripto variantus, taigi ir baltymų izoformas, kurios gali atlikti skirtingas funkcijas.
Lėtinės limfocitinės leukemijos (LLL) atveju splaisingo faktoriaus geno SF3B1 mutacijos yra gerai dokumentuotos, tačiau platesnės SF3B1 mutacijų pasekmės nėra ištirtos.
Funkcinis SF3B1 mutacijų poveikis ncBAF chromatino remodeliavimo kompleksui keičiant sujungimą
Tyrime, paskelbtame m LeukemijaMolekulinės medicinos ir chirurgijos katedros klinikinės genetikos tyrimų grupės mokslininkai atliko nuodugnią SF3B1 mutacijų sergant LLL analizę.
Klinikinės genetikos profesoriaus daktaro Richardo Rosenquisto Brandello vadovaujama komanda daugiausia dėmesio skyrė konkrečiam pacientų, sergančių LLL, pogrupiui – tiems, kurie serga kliniškai agresyvia ligos forma, kai SF3B1 mutacijos randamos iki 50 proc.
Naudodama 35 pacientų mėginių RNR sekos nustatymą, komanda nustatė reikšmingus sujungimo įvykius, susijusius su šiomis mutacijomis, atskleidė daugybę sujungimo įvykių, turinčių įtakos nekanoniniam BAF (ncBAF) chromatino remodeliavimo kompleksui, svarbiam epigenetiniam reguliatoriui, kuris kontroliuoja DNR prieinamumą ir daro įtaką. genų ekspresija keičiant chromatino struktūrą.
Tai apėmė sujungimo įvykius ncBAF kompleksiniame subvienete BRD9 ir aštuonis papildomus ncBAF interaktorius. Išvados buvo dar labiau patvirtintos atliekant ilgai skaitytą RNR sekos nustatymą ir išplėstinę 139 pacientų, sergančių LLL, mėginių RNR sekos analizę, sustiprinant ryšį tarp SF3B1 mutacijų ir šių susiliejimo įvykių.
Pagrindinės išvados: BRD9 vaidmuo sergant LLL
Šis tyrimas ypač pastebimas tuo, kad akcentuojamas ncBAF kompleksas, sričiai, kuriai iki šiol buvo skiriamas ribotas dėmesys atliekant LLL tyrimus. Vienas iš labiausiai intriguojančių tyrimo išvadų yra alternatyvaus BRD9 sujungimo varianto, kuris pagamino baltymo izoformą su pakeista C-galo struktūra, identifikavimas.
Ši izoforma sustiprino sąveiką su ncBAF kompleksu, tuo pačiu sumažindama prisijungimą prie kitų svarbių baltymų, įskaitant SPEN, BRCA2 ir CHD9.
„Tai reikšmingas žingsnis į priekį mūsų supratimu apie LLL patobiologiją“, – paaiškino dr. Brandell.
„SF3B1 mutacijos jau seniai buvo siejamos su prasta LLL prognoze. Mūsų tyrimas pabrėžia naują patobiologinį mechanizmą, pagal kurį SF3B1 mutacijų sukelta spliceosomų disreguliacija pakeičia ncBAF komplekso sąveikos tinklą, galintį prisidėti prie agresyvaus SF3B1 mutavusio LLL pobūdžio.”
Tyrimai rodo pažangių sujungimo įrankių poreikį
Tyrimas taip pat pabrėžia alternatyvaus sujungimo svarbą vėžio tyrimuose. Blazas Oderis, mokslų daktaras. studentas ir bendras pirmasis autorius pažymėjo: „Dauguma LLL RNR sekos nustatymo tyrimų daugiausia dėmesio skiria genų ekspresijos pokyčiams, tačiau mūsų darbas parodo alternatyvaus sujungimo svarbą – dimensiją, kuri dažnai nepastebima, bet svarbi vėžio biologijoje, ypač susiliejimo faktoriaus kontekste. mutacijos, tokios kaip SF3B1.”
Šių susiliejimo įvykių atradimas pabrėžia, kad reikia daugiau specializuotų tyrimų priemonių, skirtų alternatyviam vėžio sujungimui tirti.
„Kad visapusiškai suprastume sudėtingas ligas, tokias kaip LLL, turime sukurti konkrečioms ligoms būdingas sujungimo duomenų bazes ir išplėsti viešuosius duomenų rinkinius, kad būtų įtrauktas sujungimo aspektas“, – sakė pirmasis tyrimo autorius dr. Danielis Hägerstrandas.
„Mūsų darbas, kuriame taip pat buvo naudojami viešai prieinami duomenų rinkiniai, pabrėžia jau paskelbtų duomenų potencialą ir tolesnio šių vertingų išteklių tyrimo svarbą.”
Poveikis būsimiems LLL tyrimams
Grupės išvados turi svarbių pasekmių būsimiems tyrimams, ypač pabrėžiant specifinį BRD9 vaidmenį LLL. Naujos BRD9 izoformos atradimas ir pakitusios ncBAF chromatino remodeliavimo komplekso sąveikos rodo, kad BRD9 gali būti galimas SF3B1 mutavusios LLL terapinis taikinys.
Tyrimas parodė, kad BRD9 išeikvojimas jautrina ir ląstelių linijas, ir pirmines LLL ląsteles, tačiau norint geriau suprasti terapinį potencialą ir kaip geriausiai panaudoti šias išvadas, reikia atlikti tolesnius tyrimus.
Kalbant plačiau, tyrime pabrėžiama SF3B1 mutacijų reikšmė agresyviam LLL elgesiui ir atkreipiamas dėmesys į alternatyvaus susiliejimo svarbą vėžio biologijoje apskritai.