Remiantis Weill Cornell Medicine ir Švedijos Linköping universiteto mokslininkų atliktu tyrimu, bendrasis anestetikas propofolis gali būti raktas kuriant naujas epilepsijos ir kitų neurologinių sutrikimų gydymo strategijas.
Savo tyrime, paskelbtame liepos 31 d Gamtamokslininkai nustatė didelės skiriamosios gebos struktūrines detales, kaip propofolis slopina HCN1, jonų kanalo baltymo, randamo daugelyje neuronų tipų, aktyvumą.
Vaistų kūrėjai mano, kad HCN1 slopinimas yra perspektyvi strategija gydant neurologinius sutrikimus, įskaitant epilepsiją ir lėtinį skausmą. Tyrėjai taip pat savo nuostabai nustatė, kad kai HCN1 yra viena iš dviejų su epilepsija susijusių mutacijų, propofolis prisijungia prie jo tokiu būdu, kuris atkuria jo funkcionalumą.
„Galbūt galėsime išnaudoti unikalų propofolio prisijungimo prie HCN1 būdą šioms vaistams atsparioms epilepsijoms ir kitiems su HCN1 susijusiems sutrikimams gydyti, tiesiogiai pakeisdami propofolio paskirtį arba kurdami naujus, selektyvesnius vaistus, turinčius tą patį veikimo mechanizmą. “, – sakė tyrimo bendraautorė dr. Crina Nimigean, Weill Cornell Medicine anesteziologijos fiziologijos ir biofizikos profesorė.
Kitas vyresnysis autorius buvo Dr. Peteris Larssonas, Linköpingo universiteto Biomedicinos ir klinikinių mokslų katedros profesorius.
Pirmoji tyrimo autorė buvo daktarė Elizabeth Kim, Weill Cornell Medicine Anesteziologijos katedros Nimigean laboratorijos mokslinė bendradarbė. Dr. Xiaoan Wu, Larssono laboratorijos mokslinis bendradarbis, buvo pirmasis autorius. Prie šio darbo prisidėjo ir daktaro Alessio Accardi bei daktaro Peterio Goldsteino iš Weill Cornell Medicine laboratorijos.
Žmonių HCN jonų kanalai būna keturių pagrindinių formų, nuo HCN1 iki HCN4, ir ypač randami širdies ir nervų sistemos ląstelėse. Jie veikia kaip jungikliai, valdantys elektros įtampą per ląstelės membraną, atidarydami teigiamo krūvio kalio ir natrio jonų srautą į vidų ir taip „depoliarizuojantys“ ląstelę, kai įtampa pasiekia tam tikrą slenkstį. Ši funkcija palaiko didžiąją dalį smegenų ir širdies raumenų ląstelių ritminės veiklos, todėl HCN kanalai taip pat vadinami širdies stimuliatoriaus kanalais.
Tyrimo metu mokslininkai naudojo krioelektroninę mikroskopiją ir kitus metodus, siekdami beveik atominiu mastu nustatyti, kaip propofolis sumažina HCN1 aktyvumą, o tai daro selektyvumu HCN1, palyginti su kitais HCN. Jie nustatė, kad vaistas slopina HCN1, jungdamasis į griovelį tarp dviejų kanalo baltymo centrinės porų struktūros elementų, todėl poroms atsidaryti sunkiau.
Tyrinėdami propofolio poveikį HCN1, mokslininkai ištyrė, kaip vaistas veikia skirtingus žinomus kanalo mutantus, įskaitant mutantus, kurie palieka jį pernelyg atvirą ir yra susiję su sunkiai gydomais epilepsijos sindromais, tokiais kaip ankstyva kūdikių epilepsinė encefalopatija (EIEE). Tyrėjai nustebo sužinoję, kad dviejų skirtingų HCN1 mutacijų, sukeliančių EIEE, atveju propofolis atkuria mutantų kanalų normalią arba beveik normalią funkciją.
Iš savo eksperimentų mokslininkai sukūrė modelį, kuriame mutacijos atsieja HCN1 įtampos jutimo ir porų mechanizmus, o propofolis juos veiksmingai susieja, leisdamas membranos įtampai vėl kontroliuoti jonų srautą.
Rezultatai rodo mažiausiai dvi gydymo galimybes. Vienas iš jų yra tiesiog naudoti propofolią, esamą patvirtintą vaistą, gydyti šias HCN1 mutacijos epilepsijas ir galbūt kitus su HCN1 susijusius sutrikimus. Propofolis yra stiprus anestetikas, kurį reikia atidžiai stebėti anesteziologų, tačiau jis gali atkurti HCN1 funkciją mažesnėmis dozėmis, kurios naudojamos bendrajai anestezijai.
Kita galimybė, pasak mokslininkų, yra panaudoti naujus struktūrinius duomenis apie propofolio prisijungimą prie modifikuotų, neanestezuojančių propofolio versijų ar net visiškai skirtingų junginių, kurie jungiasi prie HCN1 ir turi panašų poveikį, bet daug selektyviau. žodžiais, neprisijungia prie kitų organizmo kanalų, įskaitant kitus HCN, ir taip gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį.
„Tam mums reikės geriau suprasti, kaip propofolis slopina HCN1 geriau nei kiti HCN kanalai“, – sakė dr. Kimas.