Arizonos sveikatos mokslų universiteto mokslininkai nustatė naują būdą, kaip padaryti opioidus saugesnius, padidindami skausmą malšinančias opioidų savybes ir sumažindami nepageidaujamą šalutinį poveikį, slopindami stuburo šilumos šoko baltymo 90 izoformą.
Opioidai yra auksinis lėtinio skausmo gydymo standartas, tačiau jie turi daugybę neigiamų šalutinių poveikių, įskaitant vidurių užkietėjimą, priklausomybės galimybę ir kvėpavimo slopinimą, kuris gali baigtis mirtimi. Šis tyrimas, paskelbtas m Mokslinės ataskaitossiūlo potencialų naują būdą ūminiam ir lėtiniam skausmui gydyti, sumažinant opioidų kiekį, reikalingą skausmui malšinti, kartu sumažinant priklausomybės potencialą.
„Jau kurį laiką tyrinėjome šilumos šoko baltymo 90 vaidmenį reguliuojant opioidų signalizaciją stuburo smegenyse“, – sakė daktaras Johnas Streicheris, UArizonos sveikatos mokslų Išsamaus skausmo ir priklausomybės centro narys ir profesorius. Medicinos kolegijoje – Tuksono farmakologijos katedroje.
„Šis tyrimas pateikia principo įrodymą, kad Hsp90 izoformos inhibitoriai yra veiksmingi mažinant opioidų skausmą ir sumažinant šalutinį poveikį. Tai yra esminis ryšys, dėl kurio mūsų darbas yra reikšmingas ir suteikia mums aiškų kelią į priekį kuriant naują vaistą, kuris galėtų būti naudingas milijonams žmonių. žmonių, kurie kenčia nuo lėtinio skausmo“.
Šilumos šoko baltymas 90 yra chaperono baltymas, padedantis funkcionuoti kitiems baltymams, įskaitant tuos, kurie skatina naviko augimą. Jis buvo tiriamas visų pirma vėžio kontekste. Streicher vadovauja ilgalaikėms pastangoms ištirti jo vaidmenį opioidų receptorių aktyvavime ir skausmo malšinimo srityje.
Ankstesni Streicherio tyrimai parodė, kad šilumos šoko baltymas 90 veikė smegenų opioidinius receptorius kitaip nei nugaros smegenyse. Hsp90 slopinimas smegenyse blokavo analgezines morfino savybes, o tai reiškia, kad opioidas prarado gebėjimą sumažinti skausmo pojūtį. Tačiau Hsp90 slopinimas nugaros smegenyse sustiprino skausmą malšinantį morfino poveikį.
Remdamasi tuo tyrimu, komanda išbandė neselektyvius Hsp90 inhibitorius pelių modeliuose ir pastebėjo, kad morfijaus suteikto skausmo malšinimo stiprumas padidėjo nuo dviejų iki keturių kartų. Tuo pačiu metu tolerancija buvo sumažinta, o nustatyta tolerancija buvo pakeista. Tolerancija yra būklė, kai organizmas pripranta prie vaisto, todėl norint pasiekti tą patį atsaką reikia daugiau vaistų arba kitokio vaisto.
Tačiau ankstyvieji vėžiui skirti tyrimai parodė, kad neselektyvūs Hsp90 inhibitoriai gali sukelti rimtų šalutinių poveikių, įskaitant geltonosios dėmės degeneraciją. Streicherio sprendimas buvo nukreipti į atskiras Hsp90 izoformas, kurių yra keturios.
„Izoformos yra skirtingos to paties dalyko versijos, pavyzdžiui, automobilio apdailos paketai“, – sakė Streicheris. „Jie visi šiek tiek skiriasi ir turi panašius vaidmenis, bet ne identiškus. Taigi šios keturios Hsp90 izoformos yra keturi baltymai, kuriuos galime nukreipti atskirai.”
Naudodami selektyvius inhibitorius, nukreiptus į kiekvieną izoformą, jie sugebėjo nustatyti ir išskirti nugaros smegenyse veikiančias izoformas nuo Hsp90-alfa, kuri yra aktyvi smegenyse. Naujausi pranešimai susiejo Hsp90-alfa su rimtu tinklainės degeneracijos šalutiniu poveikiu.
„Mes paėmėme pagal izoformą atrinktus inhibitorius, kuriuos gavome iš mūsų bendradarbio Briano Blaggo, mokslų daktaro, Notre Dame universitete, ir sistemiškai suleidome juos pelėms IV injekcijos būdu“, – sakė Streicheris. „Mes nustatėme, kad galite duoti šiuos izoformų selektyvius inhibitorius išverčiamu būdu ir gauti naudos. Skausmas malšinamas, o šalutinis poveikis sumažėja, ir tikriausiai išvengsime kai kurių tų bjaurių neselektyvių Hsp90 inhibitorių šalutinių poveikių. “.
Išvados rodo, kad selektyvūs Hsp90 inhibitoriai gali būti naudojami kaip dozės mažinimo plano dalis kartu su gydymu opioidais, kuriuos gydytojas skiria lėtiniam skausmui gydyti. Siekiama, kad gydytojai galėtų išrašyti mažesnius opioidų kiekius, kurie pacientams suteiktų tokią pačią skausmą malšinančią naudą ir mažiau neigiamo šalutinio poveikio.
„Aš įsivaizduoju, kad jums būtų duota tabletė, kuri yra opioidų ir vieno iš šių izoformų inhibitorių derinys“, – sakė Streicheris. „Pridėjus šį Hsp90 inhibitorių, opioidas būtų geresnis – tai padidintų skausmo malšinimo veiksmingumą ir sumažintų šalutinį poveikį.”
Streicheris ir jo komanda stengiasi optimizuoti selektyvius Hsp90 inhibitorius, kad būtų sukurtas stabilus vaistas, kurį galima vartoti per burną.
„Dr. Streicherio tyrimai yra puikus pavyzdys naujoviško, verčiančio mokslo, kurio reikia norint pakeisti sveikatos priežiūrą, kad būtų išvengta skausmo ir priklausomybės“, – sakė Toddas Vanderah, Ph.D., Išsamaus skausmo ir priklausomybės centro direktorius, Regents profesorius ir profesorius. Farmakologijos katedros vedėjas. „Šis tyrimas yra svarbus žingsnis kuriant naują įrodymais pagrįstą terapiją, kuri suteiks geresnes gydymo galimybes ir mažiau trikdančių šalutinių poveikių, įgalins žmones, kenčiančius nuo lėtinio skausmo, klestėti.”