Pirmoji pasaulyje CAR-T ląstelių terapija vaikui, sergančiam vilklige

Pirmoji pasaulyje CAR-T ląstelių terapija vaikui, sergančiam vilklige

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

2023 m. birželio mėn. Uresa A. (kuriai tuo metu buvo 15 metų) Universitätsklinikum Erlangen gavo CAR-T ląstelių. Gydymas buvo paskutinė priemonė sulėtinti sisteminę raudonąją vilkligę (SRV), kuri yra rimta autoimuninė liga, kuri puolė Uresos kūną ir staiga bei rimtai paveikė jos gebėjimą gyventi normalų gyvenimą.

„Praėjus metams po gydymo jaučiuosi taip pat gerai, kaip ir prieš diagnozę, išskyrus keletą peršalimo ligų“, – šiandien sako Uresa.

Ši procedūra buvo neįprasta, nes CAR-T ląstelės anksčiau buvo naudojamos tik leukemijai ar limfomai gydyti ir atliekant tyrimus su suaugusiaisiais, sergančiais tam tikromis pažengusiomis autoimuninėmis ligomis. Šios ląstelės anksčiau niekada nebuvo naudojamos autoimuninėmis ligomis sergantiems vaikams gydyti.

Mergaitė, kuriai dabar 16 metų, buvo pirmasis vaikas, sergantis SRV, kuriam buvo skirta imuninė terapija, kai buvo bandoma individualiai gydyti Deutsches Zentrum Immuntherapie (DZI) Universitätsklinikum Erlangen. Gydymo komanda Erlangene dabar paskelbė šio sėkmingo gydymo rezultatus žurnale Lancetas.

„Tiesiog tai, kad CAR-T ląsteles skyrėme autoimuninei ligai gydyti, yra kažkas ypatingo, nes anksčiau tai buvo leista gydyti tik tam tikrus pažengusius vėžio tipus“, – aiškina Dr. Tobias Krickau, Uresa vaikų reumatologas iš Pediatrijos ir paauglių skyriaus. Medicina Erlangeno Universitetsklinikum.

„Kadangi Uresos SRV progresavo vis sparčiau, nepaisant visų vartojamų vaistų, susidūrėme su klausimu, ar turėtume duoti vaikui šias laboratorijoje modifikuotas imunines ląsteles. niekur pasaulyje, kiek žinojome, nebuvo bandyta“, – sako vyresnysis gydytojas Krickau.

Šis gydymas apima kai kurių imuninių ląstelių (T ląstelių) pašalinimą iš paciento prieš CAR-T ląstelių infuziją ir šių ląstelių aprūpinimą chimeriniu antigeno receptoriumi (CAR) specialioje švarios patalpos laboratorijoje. Tada šios CAR-T ląstelės yra skiriamos pacientams ir prisitvirtina prie žalingų autoreaktyvių B ląstelių jų kraujyje ir jas sunaikina. Dėl to imuninė sistema „paleidžiama iš naujo“.

Uresos simptomai prasidėjo 2022 m. rudenį: migrena, išsekimas, sąnarių ir raumenų skausmai bei raudonojo drugelio bėrimas ant veido, būdingas vilkligei. Jai buvo aukšta temperatūra, trūko raudonojo kraujo pigmento ir sumažėjo tam tikrų baltymų, kurie vaidina svarbų vaidmenį imuniniame atsake, lygis, taip pat padidėjo vilkligei specifinių autoantikūnų, kurie atakavo jos sveikus audinius, lygis. SRV diagnozė buvo patvirtinta išorinėje klinikoje.

Vėliau sekė keli gydymo būdai įvairiais vaistais. Tačiau jie užpuolė Uresos kepenis. Nepaisant intensyvaus gydymo, jos būklė pablogėjo, pablogėjo ir inkstų veikla. Inkstų liga, žinoma kaip vilkligės nefritas, pasireiškia daugiau nei 50% pacientų, sergančių SRV.

Nors SRV vaikams nėra tokia dažna kaip suaugusiesiems, vaikams ši liga dažnai būna agresyvesnė. Šiuo metu prieinami gydymo būdai dažniau siejami su komplikacijomis ir rimtu šalutiniu poveikiu.

Gydytojas Krickau, kuris yra vaikų reumatologas, galiausiai priėmė Uresą kaip pacientę 2022 m. pabaigoje. „Pradėjome nuo vaikams patvirtintų tablečių ir kas mėnesį leidžiamų intraveninių terapijų, kurių tikslas yra nuslopinti jos pernelyg aktyvią imuninę sistemą“, – aiškina jis.

„Tačiau jos inkstų funkcija greitai pablogėjo. Jos inkstai nepajėgė išnešti skysčių iš kūno, o Uresai susidarė sunkus vandens susilaikymas, dėl kurio ištino kojos, rankos, pėdos ir veidas. Jai taip pat pakilo kraujospūdis.”

Nuo 2023 m. kovo ji daugiau laiko praleido ligoninėje nei namuose. „Kartu su Vaikų nefrologijos skyriumi kitas dalykas, kurį išbandėme, buvo labai imuninę sistemą slopinantis chemoterapijos tipas, galintis padėti sergant ūmine imunologine inkstų liga, tačiau jos būklė nepagerėjo“, – sako Tobias Krickau.

Per kelis mėnesius gydytojai turėjo stebėti, kaip „vilkligė tapo nekontroliuojama“, kaip sako daktaras Krickau. „Mūsų pacientės organizme buvo didžiulis kiekis uždegimą sukeliančių medžiagų. Mes bandėme iš jos kraujo išplauti žalingus autoantikūnus plazmafereze – kiekvieną dieną dvi savaites.”

Tačiau Uresos inkstai ir toliau blogėjo, kol galiausiai visiškai sugedo ir jai teko pradėti dializę. Uresa, kilusi iš Aukštutinės Frankonijos, iki tol nuolat gulėjo ligoninėje, izoliuota nuo draugų ir šeimos, o tai ją labai paveikė. „Nemėgstu ligoninių, tiesiog nenorėjau daugiau ten būti“, – prisimena ji.

„Neturiu ką jai duoti“

Daktaras Krickau buvo atėjęs į eilės galą, kiek tai susiję su gydymo galimybėmis. „Neturiu ką jai duoti“, – taip gydytoja Krickau pasakė Vaikų onkologijos skyriaus komandai, kai kreipėsi į juos su idėja išbandyti CAR-T ląstelių terapiją.

„Iki šiol tokio tipo imuninė terapija buvo taikoma tik vėžiu sergantiems vaikams ir nėra patirties, kaip ja gydyti autoimunines ligas tokiame jauname amžiuje. Štai kodėl tokiam pirminiam naudojimui reikia ypač didelio pasiruošimo ir rizikos vertinimas“, – aiškina Erlangeno universiteto Vaikų onkologijos skyriaus vadovas prof. dr. Markus Metzler.

Be to, teko įveikti labai daug organizacinių ir teisinių kliūčių. Universitätsklinikum Erlangen Medicinos 5-Hematologijos ir onkologijos skyriuje yra švarios patalpos laboratorija, skirta gaminti CAR-T ląsteles, kaip klinikinių tyrimų ir individualaus gydymo dalį. Išsamiai aptaręs atvejį su kolegomis, prof. Mackensenas sutiko gaminti ir naudoti CAR-T ląsteles jaunam pacientui.

„Visa gydymo komanda visa tai suorganizavo kartu su įprastomis pareigomis ligoninėje per labai trumpą laiką“, – pabrėžia dr. Krickau. „Mes inicijavome CAR-T ląstelių terapiją Uresa kaip išplėstinės prieigos programos, skirtos sunkiai sergantiems pacientams, dalį pagal Vokietijos vaistų įstatymą ir nutarimą dėl vaistų labdarai, kaip tai vadinama individualaus gydymo bandymu.

Prof. dr. Georg Schett, Medicinos 3 – reumatologijos ir imunologijos departamento direktorius ir vienas iš DZI pranešėjų, ir prof. Mackensen vadovaujama komanda sėkmingai gydė pacientus, sergančius įvairiomis autoimuninėmis ligomis (įskaitant SRV). CAR-T ląstelės.

2024 m. vasario mėn. grupė pristatė 15 atvejų kaip bandomojo tyrimo dalį Naujosios Anglijos medicinos žurnalas; šiuo metu vyksta CASTLE tyrimas, kuriame dalyvauja 24 dalyviai. Visi, kuriems buvo suteiktas gydymas, yra sveiki – jie yra sveiki arba turi žymiai mažiau simptomų. Tai galiausiai paskatino komandą sutikti gydyti Uresą.

„PD daktaras Fabianas Mülleris, 5-osios medicinos skyriaus vyresnysis gydytojas ir prof. Schettas mums paaiškino, koks veiksmingas gydymas suaugusiesiems ir kaip jie manė, kad jis gali turėti Uresos“, – sako jos mama Albana A. „Bet aš buvau bijodama ją prarasti, ji pati mane įtikino ir pasakė: „Aš noriu tai padaryti, tu turi pasirašyti formą“. Visa komanda dirbo tikrai sunkiai ir padarė viską dėl mano dukros“, – prisimena ji.

Pirmoji pasaulyje CAR-T ląstelių terapija vaikui, sergančiam vilklige

Joks ankstesnis gydymas nebuvo toks veiksmingas

Pediatrijos ir paauglių medicinos departamento BMT skyriuje Uresai buvo skirtas lengvas chemoterapijos kursas, kad pasirengtų gydymui, dėl kurio jos kraujyje atsirado vietos CAR-T ląstelėms.

„Apgaulė buvo rasti pusiausvyrą tarp užtikrinimo, kad chemoterapija veiktų tinkamai ir kad dializė nebūtų iš karto išplaunama, ir užtikrinimo, kad, kita vertus, nekiltų pavojus likusiai inkstų funkcijai“, – aiškina jis. vaikų onkologas prof. Metzler.

Didžioji diena atėjo 2023 m. birželio 26 d.: Uresa iš vaikų onkologijos skyriaus buvo perkelta į Medicinos 5 skyrių ir gavo specialiai jai modifikuotas CAR-T ląsteles.

„Jos inkstų ir vilkligės rodikliai pagerėjo nuo trečios savaitės po gydymo“, – sako dr. Krickau. „Mes niekada anksčiau to nepasiekėme jokiais vaistais.” Visi jos simptomai palaipsniui išnyko.

2023 m. liepos pabaigoje Uresa pagaliau galėjo grįžti namo ir baigė mokyklos baigimo atestatą. Jos tikslas – baigti automobilių prekybos pameistrystę, greitai išsikraustyti iš namų ir įsigyti šunį. Ji labai džiaugiasi, kad vėl gali susitikti su draugais, išeiti į įprastą paauglio gyvenimą.

„Jos kraujyje vis dar yra daug CAR-T ląstelių. Kadangi jos ne tik pašalino žalingas B ląsteles, bet ir sveikas, dabar jų trūksta, o tai reiškia, kad Uresos organizmas negali tinkamai apsisaugoti nuo tam tikrų infekcijų. “, – aiškina prof. Mackensenas. Todėl, kol jos pačios B ląstelės nesugrįš, Uresa kas keturias savaites Universitätsklinikum Erlangen į veną gauna gyvybiškai svarbių antikūnų.

„Mes galėjome užkirsti kelią bet kokiai nuolatinei jos organų žalai, nes taip anksti nusprendėme atlikti CAR-T ląstelių terapiją“, – sako dr. Krickau.

„Ši sėkmė buvo įmanoma tik dėl kelių Deutsche Zentrum Immuntherapie disciplinų gydytojų glaudaus bendradarbiavimo būdo“, – pabrėžia prof. Schettas.

Išskyrus kas mėnesį IV imunoglobulino, Uresa nebereikia jokių vaistų ar dializės. „Ji sunkiai sirgo, o jos inkstai dabar visiškai atsigavo, o tai, ko niekas netikėjo, kad gali nutikti taip“, – sako daktaras Krickau.

Kartu su vaikų onkologijos skyriumi vaikų reumatologas Krickau dabar planuoja tyrimą su kitais autoimuninėmis ligomis sergančiais vaikais ir paaugliais, kur tikisi panaudoti didelį CAR-T ląstelių potencialą vaikų reumatologijoje.