Pirminis redagavimas veiksmingai ištaiso cistinės fibrozės mutaciją žmogaus plaučių ląstelėse, rodo tyrimas

Pirminis redagavimas veiksmingai ištaiso cistinės fibrozės mutaciją žmogaus plaučių ląstelėse, rodo tyrimas

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Cistinė fibrozė yra vienas iš labiausiai paplitusių genetinių sutrikimų, dėl kurių plaučiuose ir kitose kūno dalyse susikaupia storos gleivės, atsiranda kvėpavimo problemų ir infekcija. Trijų vaistų kokteilis, žinomas kaip Trikafta, nuo jo sukūrimo 2019 m., labai pagerino pacientų gyvenimo kokybę, tačiau jis gali sukelti kataraktą ir kepenų pažeidimą, todėl jį reikia gerti kasdien už maždaug 300 000 USD per metus.

Dabar MIT ir Harvardo bei Ajovos universiteto mokslininkai sukūrė genų redagavimo metodą, kuris veiksmingai ištaiso dažniausiai pasitaikančią cistinę fibrozę sukeliančią mutaciją, kuri randama 85 % pacientų. Tolimesnė plėtra gali sudaryti sąlygas gydymui, kuris skiriamas tik vieną kartą ir turi mažiau šalutinių poveikių.

Naujasis metodas, paskelbtas šiandien (liepos 10 d.). Gamtos biomedicinos inžinerijatiksliai ir patvariai koreguoja žmogaus plaučių ląstelių mutaciją, atkuria ląstelių funkciją iki tokio lygio kaip ir Trikafta.

Šis metodas pagrįstas metodu, vadinamu pirminiu redagavimu, kuris gali įterpti, ištrinti ir pakeisti iki šimtų bazinių porų genome su keliais nepageidaujamais šalutiniais produktais.

Pirmąjį redagavimą 2019 m. sukūrė Davido Liu, kuris yra Richardo Merkino profesorius ir Merkino sveikatos priežiūros transformacinių technologijų instituto direktorius, taip pat Harvardo universiteto profesorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas, laboratorija.

„Tikimės, kad naudojant pagrindinį redagavimą, siekiant ištaisyti vyraujančią cistinės fibrozės priežastį, gali būti paskirtas vienkartinis, nuolatinis šios rimtos ligos gydymas“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius Liu.

„Sukūrus strategiją, skirtą veiksmingai ištaisyti šią sudėtingą mutaciją, taip pat buvo sukurtas planas, kaip optimizuoti pagrindinį redagavimą, kad būtų tiksliai ištaisytos kitos mutacijos, sukeliančios niokojančius sutrikimus.”

Podoktorantas Alexas Sousa ir absolventas Colinas Hemezas, abu iš Liu laboratorijos, buvo pirmieji tyrimo autoriai.

Genų taisymas

Cistinę fibrozę sukelia CFTR geno mutacijos, kurios pažeidžia jonų kanalus ląstelės membranoje, išpumpuojančius chloridą iš ląstelių. Yra žinoma daugiau nei 2000 CFTR geno variantų, iš kurių 700 sukelia ligas. Dažniausia yra trijų bazių porų CTT delecija, dėl kurios jonų kanalo baltymas susilanksto ir suyra.

CTT ištrynimo koregavimas CFTR jau seniai buvo laboratorijų, įskaitant Liu, genų redagavimo terapijos tikslas, tačiau dauguma bandymų nebuvo pakankamai veiksmingi, kad suteiktų terapinę naudą, arba nebuvo naudojami metodai, tokie kaip CRISPR/Cas9 nukleazės redagavimas, sukuriantis dvigrandžius. DNR pertraukos, kurios gali sukelti nepageidaujamus tikslinio geno ir kitų genomo vietų pokyčius.

Pirminis redagavimas, lankstesnis ir kontroliuojamas genų redagavimo būdas, kuriam nereikia dvigubų pertraukų, galėtų padėti išspręsti šį apribojimą. Siekdama efektyviau ištaisyti CFTR mutaciją, Liu komanda sujungė šešis skirtingus technologijos patobulinimus. Tai apėmė pagrindinio redagavimo vadovo RNR, kurios programuoja pagrindinius redaktoriaus baltymus, kad surastų savo tikslą ir atliktų norimą redagavimą, patobulinimas, taip pat paties pagrindinio redaktoriaus baltymo modifikavimas ir kiti pakeitimai, dėl kurių tikslinė svetainė tampa labiau prieinama.

Kartu šie patobulinimai ištaisė apie 60 % CTT delecijos žmogaus plaučių ląstelėse ir apie 25 % ląstelėse, paimtose tiesiai iš paciento plaučių ir išaugintose lėkštelėje. . Naujasis metodas taip pat sukūrė 3,5 karto mažiau nepageidaujamų įterpimų ir ištrynimų, nei ankstesni metodai, kuriuose naudojamas Cas9 nukleazės fermentas.

Tada mokslininkai turės sukurti būdus, kaip supakuoti ir pristatyti pagrindines redagavimo mašinas į pelių ir galiausiai žmonių kvėpavimo takus. Komanda tikisi, kad naujausi pokyčiai, tokie kaip lipidų nanodalelės, pasiekiančios pelių plaučius, gali padėti paspartinti šio požiūrio pritaikymą.